口服新冠疫苗新发现：抗原工程化酵母疫苗可诱导强大的肠粘膜免疫

2025-04-21 13:42

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

口服抗原工程酵母疫苗可诱导肠道黏膜免疫

Orally Antigen-Engineered Yeast Vaccine Elicits Robust Intestinal Mucosal Immunity

在全球疾病负担中，黏膜原体病引发的传染病占比高，严重威胁人类健康。新冠病毒（SARS-CoV-2）疫情更是给我们敲响了警钟，让大家意识到新型黏膜感染的潜在危险。但除新冠外，还有很多常见的黏膜感染病，至今没有有效的疫苗，改变这一现状迫在眉睫。

肠道黏膜是人体免疫系统的关键防线。它不仅能阻挡病原体入侵，还维持着肠道内微生物的平衡，对身体内环境稳定意义重大。肠道黏膜上的微褶细胞（M 细胞）和树突状细胞（DCs）等，像忠诚的卫士一样时刻监控肠道状况，一旦有病原体来袭，就迅速启动免疫应答。

疫苗领域中，口服疫苗因成本低、使用方便等优势备受关注。肠道黏膜疫苗理论上能在肠道引发强大免疫反应，产生大量抗原特异性免疫球蛋白A。抗体能阻止病原体与肠道上皮细胞结合，中和毒素，阻断感染传播。同时，它还能通过诱导生发中心（GC）反应，激活T细胞和B细胞，增强免疫防御能力。

然而，黏膜疫苗的发展面临诸多难题。一方面，抗原展示效率低。抗原是激发免疫反应的关键，但现有许多黏膜疫苗在抗原展示上存在缺陷，导致免疫细胞难以识别，影响疫苗效果。另一方面，佐剂有风险。佐剂虽能增强抗原免疫原性，但部分佐剂可能引发炎症、过敏等不良反应，使用时需格外谨慎。

在探索新型黏膜疫苗的道路上，微生物工程疫苗成为研究热点。微生物相关分子模式（MAMPs）作为细菌疫苗佐剂曾展现潜力，但细菌成分有产生毒素、引发败血症等风险，限制了其临床应用。相比之下，酵母的优势就凸显出来了。酵母介导的佐剂，尤其是β- 葡聚糖，能安全有效地调节黏膜免疫。酵母细胞壁富含β-葡聚糖，可与免疫细胞表面受体结合，激活免疫细胞。而且，酵母的真核表达系统能实现蛋白质的复杂糖基化修饰，使表达的抗原更接近天然状态，免疫原性更高。同时，酵母在抗原多样性和佐剂安全性方面表现出色，为开发高效安全的黏膜疫苗提供了有力支持，有望成为解决黏膜疫苗困境的“救星”，为人类健康带来新的希望。

急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2，新冠病毒）受体结合域（RBD）是病毒刺突（S）蛋白的关键部分，在病毒感染人体过程中发挥着至关重要的作用。RBD 位于S蛋白的S1亚基上，由大约240个氨基酸组成。其主要功能是与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体紧密结合。一旦二者结合，病毒就能够通过一系列后续过程进入细胞内部。因此，RBD是新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗研发的关键靶点。

为了探索能否利用工程益生菌疗法设计出一种通过口服后可以到达肠道粘膜并提高肠道免疫能力的酵母疫苗，华南理工大学的Xuenian Chen等人开展了系列研究，于2025年在《ACS NANO 》杂志（IF=15.8，中科院材料科学1区，JCR Q1）发表了题为“Orally Antigen-Engineered Yeast Vaccine Elicits Robust Intestinal Mucosal Immunity”的文章。本文设计了一种口服抗原锚定酵母疫苗，以在肠道黏膜内引发先天性和适应性免疫反应。这种酵母疫苗将内源性佐剂（β- 葡聚糖）与模型抗原RBD 整合在一起。结果表明，RBD 锚定的酵母疫苗可能有效地激活肠道树突状细胞，并促进潘氏斑淋巴滤网中滤泡辅助性T 细胞（Tfh）的分化。在这种情况下，这些Tfh 细胞迁移到肠系膜淋巴结，通过与生发中心B 细胞相互作用进一步放大免疫反应，从而促进宿主体内RBD 特异性IgA 的分泌。

所用到的主要方法

METHODS

（1）工程酵母疫苗的制备

（2）SDS-PAGE 检测

（3）免疫荧光染色与共聚焦显微镜（IFM）

（4）酶联免疫吸附试验（ELISA）

（5）流式细胞术（FCM）

（6）t-分布随机邻域嵌入技术（t-SNE）

（7）转录组（RNA-seq）分析及主成分（PCA）分析

文章摘要

ABSTRACT

黏膜免疫在预防由黏膜病原体引起的重大全球性传染病方面发挥着至关重要的作用。由于抗原呈递效率低下以及佐剂存在风险，黏膜疫苗的开发一直受到限制。在此，本文报道了一种工程酵母疫苗，它将展示良好的抗原与一种内源性佐剂相结合，用于诱导肠道黏膜的先天性免疫和适应性免疫。与分泌抗原的酵母相比，抗原锚定酵母能显著激活DCs，并促进Tfh的分化，从而通过与Tfh - B细胞的相互作用放大免疫反应。因此，口服严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS - CoV - 2）受体结合域（RBD）锚定的酵母疫苗能够引发更强的RBD特异性免疫球蛋白A（IgA）中和效应，提供潜在的适应性保护。鉴于其对先天性和适应性黏膜反应功能的相应影响，所提出的RBD锚定酵母在产生RBD特异性IgA和IgG方面优于RBD锚定细菌和仿生纳米疫苗。总之，这些结果揭示了抗原展示模式如何被调控以引发肠道黏膜免疫，并证明了展示抗原的酵母在有效黏膜保护方面的转化潜力。