FDM技术的适用性：药品生产

正如前面所提到的，与选择性激光烧结、粉末床等3D打印技术相比，在打印给药装置方面，FDM是目前研究最多的技术。因为FDM打印机成本较低，操作方便，打印精度高，重现性好。MakerBot（美国）、Multirap M420（德国）和Prusa i3（捷克）是几项研究中用到的打印机品牌，它们的过程变量，比如温度、速度、填充率等，均与药品生产变量有关。

尽管如此，对于此类制剂的应用，目前还没有一种可行的商业模式。最近的一项研究指出，为了满足药品生产的需要，制药公司必须对商用机器进行大量的改造。

（图4：FDM 3D打印机）

在图4中，a处的线轴带有加热融化后的载药线状材料，它通过导管连接到打印机上，之后经过齿轮系统到达设备的喷头处。但有时候，在打印过程中，线轴上的原材料没有得到很好的保护，这可能导致线轴的交叉污染。

为了解决这一问题，研究人员用一个封闭的隔层覆盖整个线轴，并且持续加热，以获得更好的打印效果。储存线状材料的盒子可与3D打印机配套使用，防止材料受潮或受到灰尘污染。打印机外壳（图4 b）也应进行密封，以防止污染物。

为了达到GMP（良好生产规范）的标准，所有与载药线状材料直接接触的打印机部件，如喷头，都应用易于清洗的惰性材料制成。因此，不锈钢是最合适的材料。与热熔挤出机类似，如果要清除机器中的残留物，使用清洁型聚合物可能比使用溶剂和化学产品（如水和肥皂）的效率更高。此外，FDM打印机的机械部件，如电机（图4 f），也需要完全封闭，以防止润滑油溢出。

FDM打印机的热处理会影响药物稳定性，这一风险不容忽视。事实上，在这种技术的初步应用中，研究人员已经注意到了热敏药物的稳定性问题。他们利用玻璃化转变温度较低的聚合物或增塑剂，来降低喷头温度。因此，药物应用的一个重点在于，需要对加热器的温度进行更精确和敏感的控制（图4 g）。温度过高可能改变聚合物的粘弹性以及药物的释放特性，最终影响产品的稳定性。

另一个操作上的问题在于喷头尺寸不够灵活（图4 d），因为商用线状材料的标准直径为1．75 mm。然而，在制药过程中，由于其具有粘弹性，大量的聚合物材料经过处理后，直径会不统一。在这种情况下，就需要选择带有可调喷头的打印机。

此外，带有多个喷头的FDM打印机可以进行批量打印，从而缩短制作时间。甚至可以连接多个接口，在无需更换原材料的情况下继续打印。目前有一些符合以上需求的商用打印机，如Stacker S4（美国），这是一款能够同时进行四项任务的多喷头3D打印机。此外还有Rova3D（加拿大），它有0．2 mm、0．35 mm、0．5 mm、0．7 mm、1．0 mm直径的喷头，可以同时进行五项任务。

为了提升 3D打印机的性能和自动化程度，技术人员需要使用与打印机配套的活塞或注射器，在打印机支架上填充含有药物成分的液体或半固体。例如，泊洛沙姆等热凝胶材料可以调节药物的释放特性。美国的Hyrel 3D公司就设计了一套含有不同打印机喷头的产品。将喷头组装到打印机上，就可以对不同材料进行加工，例如，用于FDM线状材料的热喷嘴、用于糊料和树脂的冷热喷头以及用于液体和凝胶的冷喷嘴。

用来控制打印机的软件（图4 h）可以接收医生的电子处方，并推荐最合适的打印条件。而技术人员会根据原材料制造商的要求，提供其他更复杂的信息，如喷嘴尺寸、平台温度、速度、层高和填充率等。相关人员经过培训，应具备操作机器的能力。在设计产品形状时，应预先从数据库中进行选择，从而节省时间。

生产一体化：制药公司与药店通力合作，完善产业链

目前，来自世界各地的几十个研究小组正在快速开发FDM 3D打印技术，用于制造不同的给药装置。然而，考虑到已有的挤压技术，只有制药公司和药店通力合作，形成互补生产链，才能开拓新市场，使这项技术真正具有商业可行性。

（图5：线状材料的工业生产和个性化药物的打印）

制药业：利用热熔挤出技术生产线状材料

利用热熔挤出（HME）技术可制成供3D打印的含药聚合物线材。整个生产过程主要有三步（图5）：首先，将所有相关物料充分混合，然后通过热熔挤出机加热挤出，最后，将该聚合物线材装入线轴中。这种中间产品应该进行密封包装，以防止变质，直到它被送达药房。

在最初阶段，生产原材料的制药公司应根据所选药物和所需的药物释放特性，来研发产品。此时，药物配方以及热熔挤出过程的设计都应遵循以下规则：质量源于设计。

近年来，研究人员开始注意HME在药剂领域的应用。通过对热学和流变学的研究，他们确定了不同部件之间的相容性，以及对热熔挤出技术和3D打印的适用性。之后，研究人员对相关产品的稳定性进行试验，以确定其保质期。他们还用具有一定增溶特性（溶解快慢、酸碱度等）的聚合物，来生产线状材料，以改变药物的释放特性。

线状材料的直径对3D打印过程来说至关重要。如果尺寸不合适，可能会导致挤出物堵塞或进料速率降低。一些吸湿性强的聚合物会导致直径增大，影响原材料顺利通过打印机。此外，加热过程也会对直径造成影响，所以在某些情况下，需要将带有冷却系统的外部皮带轮连接到挤出机。

常规的质量控制测试内容包括尺寸、流变特性、拉伸强度、热行为和药物成分等。此外，应用溶解装置或Franz扩散池来评估药物的释放特性。

数字药房：利用FDM技术打印个性化药物

目前，一些药店已经配备了必要的基础设施，来制造3D打印的给药装置。事实上，FDM型3D打印机是最合适的，因为它不需要进行重大的调整。在从事复方的药店里，制药设备可设置在固体和液体制备室的工作台上，因为它需要通电才能工作。

在控制室，通过一台或多台配备必要接口的计算机，打印机可以联网。医生远程发送处方，经药房管理部门授权后，药剂师会对其进行修改，然后送至可用的打印机进行打印。因此，通过购买打印机和相关软件，以及对人员进行培训，常规的药店可以变身为数字药房。

（图6：配备有FDM 3D打印机的数字药房）

制药过程主要分三步（图5）：首先，根据原材料制造商提供的信息和处方，技术人员使用打印机软件设置相关参数，如填充率、速度、分辨率、温度等。此外，还需要从数据库中选择合适的给药装置形状。FDM型打印机必须与原材料的规格兼容，这样中间产品才能符合流程规范。

第二步包括线轴的连接和打印工作。在打印过程中，为了避免线轴的浪费和暴露，应选择数量合适的原材料，并将其转移到较小的线轴上。而剩下的线状材料应用真空装置进行密封。正如前文所提到的，FDM 3D打印机可以根据患者的特定需求，生产个性化药物。

在第三阶段，按照相关规定，技术人员会对生产的给药装置进行包装，然后交给接待室的患者。在使用不同材料再次打印之前，必须对打印机进行清理。

除了选择具有调节作用的聚合物外，还可以通过调整打印参数（如填充率、填充形状或打印速度）来控制药物的释放特性。在剂型不变的情况下，可以选择不同的线状材料，以获取所需的结构。比如，加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印设备——Palette2，它可以根据需要构建的3D结构，将不同的线状材料组合在一起。

成品药的质量控制应与目前固体制剂的质量控制相同，包括对平均质量和感官特征进行测试。由于3D打印过程的自动化程度高，生产环节少，人为失误的风险较低，所以它能有效保证产品的安全性。对于给药装置的其他特性，如硬度、易碎性、药物成分和药物释放特性，可在试验过程中进行验证，或者根据各国监管要求进行抽样调查。

相关研究显示，配制药物的药房出现失误，如称重错误，会导致患者中毒的情况，而3D打印技术可以很好地解决这一问题。此外，对于三维结构的质量控制，有以下几种分析方法：一是使用可以分析成批产品的工具，例如近红外光谱法，在药物成分测定中，它的灵敏度可以与色谱法相当；以及太赫兹成像技术，它可以在几毫秒内进行深度扫描，然后提供产品的微观结构信息。这些新的分析方法可以有效保证3D打印药物的安全性。

专利保护和监管要求：前景乐观，但也需审慎

在过去的几年里，医疗产品的3D打印得到了全世界的关注，特别是颅骨植入物、人工膝关节和脊柱假体等定制产品。这些产品都按照现行的FDA法规进行销售。2017年，FDA发布了针对医疗制造商的3D打印草案指南，除此之外，目前还没有关于其他产品3D打印的监管规定。

2015年，FDA批准了首款3D打印药物Spritam？（左乙拉西坦）。这一技术进步使人们开始关注3D打印给药装置。然而，尽管该领域发展迅速，但仍有一些法律和监管上的问题需要解决。

Spritam是一种治疗癫痫的速溶片，经现有法规批准可用于大规模工业生产。其设计使得大剂量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）能够快速溶解。与压片等其他技术相比，3D打印可以解决产品形状设计等问题，促进制药行业的发展，比如定制配方、设计多效药丸“polypills”和小批量生产孤儿药等。

在过去的十年中，许多3D打印技术不再是少数人的专利，这使得公众和制药公司能够更好地使用3D打印设备。在申请专利的过程中，考虑到3D打印药物的知识产权，它应该被认证为创新工艺或产品。专利权人对其产品或工艺享有专利权，直至专利权有效期满；同时，未经专利权人许可，任何单位或者个人不得使用、制造、销售专利产品。

但是，根据一些国家（如英国和巴西）的知识产权法，专业医师为特定患者开具临时处方不属于侵权行为。与美国和欧洲不同的是，在巴西，从事复方的药房大约有16000家，只占市场的一小部分，它们每年会处理超过6000万个处方。如果这类药店对大型制药公司不会造成威胁，那么数字化药房的技术飞跃可能会改变全球市场格局。

然而，这也可能引发严重的法律纠纷。其他已经获得专利的技术可以重新找回优势，这并不是因为新技术存在缺点，而是出于经济上的原因。例如，使用离子导入或超声导入的微针、促进药物释放的贴片等。

众所周知，制药行业通过扩大已有技术的适用范围来进行风险管理，而不是接受新产品。然而，这两者的区别在于需求链不同。这一差异不是来自负责产品设计和推广的制药公司，而是来自患者或医务人员。他们会对从事复方的小型药店提出要求，最终这一要求会被反馈到提供原材料的制造商那里。

随着这一领域的相关研究越来越多，以及药店开始对新技术进行小规模投资，制药行业可能会被迫对这些需求作出反应。因此，以上提到的风险最终会降低，前景也会更加乐观。

作为一种通用技术，FDM 3D打印技术广泛应用于生产多种给药装置。目前，来自世界各地的相关团队正在研究生产过程中的细微差别。尽管迄今为止已经取得了巨大进展，但还是有必要制定切实可行的计划，来改善这些产品的性能。

不可否认的是，3D打印在开发个性化药物方面拥有巨大潜力。然而，技术仍然是实际应用的基础。一套可行的生产流程需要制药公司（大规模生产原材料）和数字药房（根据患者的特定处方打印药物）的共同参与。此外，监管机构和专利代理机构应与制药公司合作，共同开辟3D打印药物的新市场。