三、 真实世界证据支持药物研发和监管决策的几种情形

真实世界证据可以经多种形式支持药物研发，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。任何以药品注册为目的的对于真实世界证据的使用都需要提前和监管部门进行充分的沟通交流，以确保双方对于研究目标和方法学的认识达成一致。

1 罕见病治疗药物

罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据就可以作为外部对照。

外部对照主要用于非随机单臂试验，可以是历史的也可以是平行的。历史外部对照以早先获得的真实世界数据作为对照；平行外部对照则是将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照。采用外部对照需注意考虑目标人群的异质性和可比性对真实世界证据的影响。

2修订适应症或联合用药范围

对于已经上市的药物，经过长期临床实践可能会发现有必要扩大适应症，通常情况下采用RCT支持扩大适应症。但当RCT不可行或生成的证据非最优时，PCT则是一个很好的选择。例如，临床实践发现一种用于治疗糖尿病的新药可能会使心血管疾病（如心力衰竭）患者潜在获益，对此若采用RCT设计，会使研究对象招募极为困难，甚至面临伦理问题，而采用PCT设计可能更具有可行性。

在儿童用药领域，国内临床实践中常有超说明书用药的情况，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物研发的一种策略。

利用真实世界证据支持扩大联合用药的一个典型案例是贝伐珠单抗（Bevacizumab），该药是一种血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体制剂，于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。而真实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，其中三项真实世界研究结果提供了强有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者数据，均显示在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题。此外，相关真实世界研究还提供了EGFR突变和脑转移等不同患者亚组中的疗效数据，从多角度证实了贝伐珠单抗联合疗法的有效性和安全性。

3上市后药物的再评价

基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。

例如，某药是目前已经在全球50多个国家／地区获得批准的心血管药物，对其开展的国际多中心临床试验中，由于中国亚组人群样本量较小、心血管事件发生数有限，并且药物暴露时间较短，导致中国人群的疗效结果变异性较大。作为境外已上市且临床急需药物，为进一步明确该药在中国患者中的疗效，申请人计划上市后开展一项前瞻性、观察性、真实世界研究，以评价该药联合标准治疗对比单独标准治疗对患有心血管疾病的中国患者主要心血管事件的预防效果。

4中药医院制剂的临床研发

在临床上被广泛长期使用却未获批准上市的中药医院制剂是我国特有的现象。对于此类药物的临床研发，若能将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，将为中药医院制剂探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据。

探索应用真实世界证据支持中药医院制剂的研发策略有多种，图2和图3是可能路径中的两种。观察性研究与RCT研究相结合的路径如图2所示，第一阶段先开展回顾性观察性研究，此阶段应尽可能地收集既往的与使用该药品有关的真实世界数据，包括所有可能的协变量；制定数据清理规则；选择可能的对照；对数据质量进行评估；采用恰当的统计方法进行全面详细的分析。如果通过回顾性观察性研究得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一研究阶段，否则研究终止。第二阶段开展前瞻性观察性研究。由于有了第一阶段的研究基础，该阶段可以将前瞻性观察性研究设计的更加周密，包括数据的采集及其系统、数据的质量控制、数据清理的规则、明确定义对照等。在前瞻性观察性研究进展到某一时期，如果数据分析结果与回顾性观察性研究结果一致，且继续显现出该药品在临床应用中对患者具有明显获益，可适时平行开展第三阶段的RCT研究。RCT研究可以先进行探索性RCT研究，但如果前期的观察性研究证据较充分，也可以直接进行确证性RCT研究。从时间上看，RCT研究的周期被前瞻性观察性研究所覆盖，后者可以与RCT研究同时结束，也可在RCT研究结束后继续延展一段时间，应视真实世界证据是否充分而定。

图2 中药医院制剂研发的路径策略之一

观察性研究与PCT研究相结合的路径如图3所示，第一阶段先开展回顾性观察性研究，如果得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一研究阶段，否则研究终止。第二阶段开展PCT研究， PCT研究提供的证据可以用于支持其临床有效性和安全性的评价。

图3 中药医院制剂研发的路径策略之二

5指导临床研究设计

利用真实世界证据指导临床研究设计有着更现实的用途。例如，在上一节列举的两种中药医院制剂研发的路径，都采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标准化治疗的疗效和有效性（Effectiveness）、以及与疗效和有效性有关的关键协变量在目标人群中的分布和变化等等，为下一阶段的研究设计提供了依据。更为普遍的，真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据。

6精准定位目标人群

精准医疗旨在更好地预测药物对特定人群（亚组）的治疗获益和风险，基于真实世界数据的真实世界证据为精准医疗提供了这种可能。例如，传统临床试验因样本量有限，往往在研究计划中忽略或无暇顾及亚组效应，使得潜在的治疗应答者或具有严重副作用的高风险人群的重要信息不能充分体现，从而导致目标人群失准。通过对真实世界数据的详尽分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。

对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为关键。利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息，以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。

四、 真实世界研究的基本设计

1实用临床试验

实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial， PCT）又称实操临床试验，是指尽可能接近临床真实世界环境的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。与RCT不同的是：PCT的干预既可以是标准化的，也可以是非标准化的；既可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组；受试病例的入选标准较宽泛，对目标人群更具代表性；对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性等。与观察性研究所不同的是，PCT是干预性研究，尽管其干预的设计具有相当的灵活性。

由于PCT需要考虑所有可能的潜在因素的影响，包括各种偏倚和混杂因素的影响，故其研究设计和统计分析较为复杂，所需的样本量通常远超RCT设计。PCT如果采用随机化方法将减小混杂因素等偏倚的影响从而提供稳健的因果推断。此外，PCT在大多数情况下不采用盲法，对于如何估计和纠正由此产生的检测偏倚，需给予足够的重视。由于是在更接近真实临床实践环境下开展的研究，与其它研究类型相比，PCT所获得的证据被视为最好的且可行的真实世界证据。

2使用真实世界数据作为对照的单臂试验

使用外部对照具有局限性，主要包括医疗环境不同，医疗技术随时间变化，诊断标准不同，结局测量不同，患者的基线水平不同，干预多样化，数据质量难以保证等等。这些局限使得研究对象的可比性、研究结果的精确性、研究结论的可靠性和外推性等均面临挑战。

为克服或减少这些局限，首先要确保所采集的数据符合真实世界数据的相关质量要求。其次，在设计方面，采用平行外部对照设计要优于历史对照，前瞻性平行外部对照可采用疾病登记模式，保障数据记录尽可能完整、准确。其三，在统计分析方面采用恰当的方法，如合理利用倾向评分（Propensity Scores，PS）方法，虚拟配对对照（Virtual Matched Control）方法等。

3 观察性研究

观察性研究所采集的数据无疑最接近真实世界，但其最主要的局限在于存在各种偏倚、数据质量难以保证、观测和未观测的混杂因素较难识别等，使得研究结论具有很大的不确定性。

观察性研究所收集的数据是否适合产生真实世界证据，以支持监管决策，关注要点包括：①数据特征是什么？（例如，相关终点的数据采集、记录的一致性、是否有缺失数据的描述等）②研究设计和分析的特点是什么？（例如，有无合适的阳性对照？考虑到潜在未测混杂因素以及潜在测量变异性，非劣效设计是否适用？）③预先确定了何种敏感性分析和统计诊断方法对真实世界数据进行分析？

分析观察性研究真实世界数据的关键技术是因果推断。真实世界研究常用统计分析方法见附录2。

五、 真实世界证据的评价

评价真实世界证据应依从两个主要原则：真实世界证据是否可以支持需要回答的科学问题；已有的真实世界数据是否可以通过科学的分析得到所需的真实世界证据。

1． 真实世界证据和其所支持的科学问题

在决定使用包括真实世界证据在内的任何证据之前，首先应明确需要回答的科学问题。例如，药品上市后和其它药品联合使用的安全性考虑；已获批产品的扩大适应症研究；为某单臂临床试验建立稳健可靠的历史对照等。此处应考虑使用真实世界证据的初衷，是由于对应的科学问题面向真实世界，还是由于虽然面向临床研究但传统临床试验无法有效实施。如果是后者，真实世界证据是否可以代替传统临床试验，回答相同的问题并得到稳健的结论，将是衡量真实世界证据应用的重要准则。

2． 如何从真实世界数据到真实世界证据

回答这一问题一般至少应包括以下几个显著特征：①研究环境和数据采集接近真实世界，如更有代表性的目标人群，符合临床实践的干预多样化，干预的自然选择等；②合适的对照；③更全面的效果评价；④有效的偏倚控制，如随机化的使用，测量和评价方法的统一等；⑤恰当的统计分析，如因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏感性分析等；⑥合理的结果解释；⑦各利益相关方达成共识。

最后需要特别强调的是，所有与产生真实世界证据相关的研究设计、假设、以及具体定义，均应事先在研究方案中明确阐述。同时，任何以药品注册为最终目的的对于真实世界数据和证据的使用，都需要提前与监管部门进行充分的沟通交流，以确保双方对于研究目标和方法等的共识。事后补救的数据引用、定义、分析以及解释，通常不被监管决策所接纳。