2019年全球诊断及基因检测行业报告:头部效应加剧,分子诊断异军突起
海外市场:基因检测占领高地,分子诊断热度持续
2019年海外融资交易超过半数由基因检测相关企业完成,并出现了多笔交易额超出3000万美元以上的大额交易。分子诊断公司热度持续,占据了绝大部分的行业资源,体现出海外市场对分子诊断领域的持续关注。
一、热点领域
1. 测序仪器
海外基因测序仪在2019年仍旧受到高度关注,但几家行业先行者却境遇不同。
2019年不算是Illumina的大年。Illumina虽然与Qiagen达成深度产品合作,使后者彻底退出了测序仪的竞争,但全年Illumina都未发布新仪器。加上芯片业务下滑、国家级基因组项目启动延迟,导致Illumina全球业绩放缓,让市场对公司的热情有所降低。
此外,Illumina收购PacBio的提案,也在过去一年中遭遇重重阻力:先后受到了来自英美两国监管机构的质询以及竞争对手Oxford Nanopore的强烈反对。尽管Illumina曾提议用免费开发部分PacBio测序专利作为交换来推进收购,但依然未能达成交易。最终,Illumina以9800万美元的分手费终止了收购。
ThermoFisher在2019年推出了主打易用性的全新测序系统。虽然在通量指标上仍逊色于竞争对手,但该系统在“样品-结果”工作流程自动化上下了功夫,针对缺乏专业操作人员和场地的基层医疗机构,推出了中小型Panel检测。
在单分子长读长仪器领域,PacBio和Oxford Nanopore(ONT)对现有机型进行了升级,提高了数据产出量,降低了使用成本,并且扩展了使用场景。ONT在2019年成功完成了约1.4亿美元的新一轮融资。在基因组结构变异检出上继续提升表现之外,ONT还将应用拓展到临床感染性疾病病原检测、食品安全以及部分PCR和NGS难以检出的遗传病等领域。同时,借助仪器的小型便携以及操作简单化的优势,ONT继续向POCT以及微生物现场检测方向发力,与短读长测序平台做差异化竞争。此外,与华大联手赢得阿联酋人群测序项目,也为ONT未来竞标国家级人群队列测序项目添加重磅砝码。
业内其他公司,在私募融资取得重大进展的同时,也在产品研发上推陈出新,力图打破测序仪市场一家独大的局面。新型测序仪公司Genapsys宣布完成C轮9000万美元融资,并在美国发售了基于微流控和CMOS芯片检测技术的小型中低通量测序仪产品,主打低成本测序仪市场,目标用户为中小型实验室。两家使用全新DNA测序技术平台的公司?——Omniome和Element Biosciences,均获得了来自一流风投基金的大额私募融资。有趣的是,这两家公司的创始团队成员都与Illumina有些许渊源,尽管双方目前尚未有测序样机面世,但两家公司均将提高产品易用性、数据产出以及降低成本作为研发目标。
2. 早诊早筛
早诊早筛是2019年海外基因检测领域的又一大热点。过去一年有多家公司完成了大额私募融资,除了“老兵”Grail完成了1.25亿美元的融资之外,新锐公司如Thrive,Freenome和Seer Bio也在2019年分别完成了1.1亿美元、1.6亿美元和7250万美元(C轮1750万,D轮5500万)的融资。
从技术路线上分析,早筛技术路线更加呈现多元化的趋势。在总体成本可控的基础上,为了提高检测的指标,各家公司更倾向于采用多种标志物联合检测(DNA变异、甲基化、片段组、血浆蛋白标志物等)。检测方法学也从以基因检测为主导,转变为基因+蛋白技术路线(例如,Thrive和Freenome),用多靶标检测提高早期肿瘤的检出率。值得一提的是,Seer Bio采用了与竞品完全不同的路线,突破性地使用新型质谱技术,依靠血浆蛋白标志物检测血液中的早期肿瘤信号。
Oncimmune独树一帜,采用检测多种自身抗体组合的方法来进行肿瘤早筛。在已公布的肺癌筛查临床试验EarlyCDT-Lung中,随机接受EarlyCDT检测的患者在随访期内,发现早期肺癌的比例更高。
作为行业的超级独角兽Grail来说,2019年是它们试图摆脱公司发展前期烧钱太快、管理层动荡以及临床产品进展缓慢等负面新闻,打翻身仗的一年。Grail的多癌种液体活检产品可以高度特异地在12种肿瘤患者血液中检测出肿瘤信号,斩获FDA的突破性医疗器械认定,紧接着公司发表了该产品在20个瘤种中独立验证试验的良好结果。Grail在去年年底成功完成融资,目前正以积极势头继续推动各项临床试验。
一些较早进入资本市场的头部肿瘤基因检测企业,也积极投身肿瘤早筛的大潮。依靠液体活检进入肿瘤伴随诊断市场的Guardant Health在早筛领域密集投入资源,于19年初收购了Bellwether Bio,将Bellwether的cfDNA片段组分析技术结合到了已有的ctDNA检测技术平台,形成了DNA变异+表观遗传(DNA甲基化+片段组)早筛检测技术组合。在名为LUNAR-2的肠癌临床验证试验中,Guardant的肠癌早筛技术展现出良好的检测指标。公司随即于19年中,启动了名为ECLIPSE的大规模前瞻性肠癌筛查临床试验,计划入组10000名肠癌平均风险志愿者,通过检测并追踪这些患者,来评估公司肠癌早筛产品的临床表现。
Guardant主推的伴随诊断业务也进展颇丰,继前瞻性肺癌NILE临床试验,支持在肺癌伴随诊断中将ctDNA检测推向一线诊断后,主打产品Guardant360也在诊断大多数实体瘤领域获得了美国国家医保的覆盖。
以肠癌早筛起家的Exact Sciences,其拳头产品Cologuard在销售上继续高歌猛进,收获了45-49岁扩展适应人群。公司在去年开启了并购和投资扩张的模式:以总额28亿美元收购了肿瘤基因检测公司Genomic Health。除获得Genomic Health的在售产品线(主为乳腺癌辅助治疗产品)之外,还借机提高样本检测能力并扩充了产品注册报批和销售团队,为公司接下来推进早筛新品的报证和商业化打好更坚实的基础。
Exact Sciences参投了新锐早筛公司Thrive Earlier Detection,布局新早筛检测方法学。在临床进展方面,Cologuard的升级版推进顺利,公司在肝癌早筛领域也取得了积极进展。早期肝癌的筛查产品,将DNA甲基化标志物与血浆蛋白检测相结合,展现了优于传统甲胎蛋白检测的性能,并因此获得了FDA授予的突破性医疗器械认定。
3. 大规模人群队列测序
2019年大规模人群队列测序项目也出现了新的突破。英国生物样本库UKBioBank与Wellcome Trust慈善基金联合4家药企(Amgen, AstraZeneca,GSK和JnJ)达成战略合作:将共同出资2亿英镑,对UK BioBank中50万名参与者的样本进行全基因组测序,来为阿兹海默症和肿瘤等疾病寻找预防、诊断和治疗手段。UK BioBank收集了来自志愿者的血液、尿样、唾液样本以及完整的电子健康信息。这些表型和基因型信息将对世界范围开放,为遗传学、医学、公共卫生研究以及新药开发等领域,提供医疗大数据的强大支持。
4. 单细胞测序
单细胞测序领域的企业在2019年取得了不少新进展。私募融资方面,单细胞蛋白质组学公司Isoplexis获得了近5000万美元的资金,用以加速其单细胞免疫标志物检测平台,在肿瘤及其他疾病新疗法发现上的应用。
10x Genomics无疑是领域内的翘楚,在1月完成3500万美元的D轮融资之后,于8月登陆NASDAQ并募集了3.9亿美元,市值一度突破100亿美元。随后公司于年底发布了全新空间基因表达检测产品,将单细胞研究工具推到新高度。
单细胞测序的应用场景也在不断拓展,专注于单细胞组学分析指导新药开发的公司Celsius Therapeutics与Janssen达成了合作,将帮助Janssen寻找预测炎性肠病治疗效果的生物标志物。
5. 消费级基因组检测
2019年,海外消费级基因组检测(DTC)公司都经受了比较大的挑战。23andMe、Ancestry和Helix均宣布了裁员计划;Veritas也因资金原因终止了所有美国业务。DTC检测使用试剂耗材(如基因芯片)总量的下降,也直接拖累了Illumina的营收。
市场整体下调有3个潜在原因:1)市场饱和:全美已经有2-3千万人接受了DTC检测,对DTC好奇的早期客户在美国已经趋近饱和;2)作用有限:检测报告的祖源信息对于用户的意义不大,目前单个基因变异信息对用户健康医疗的指导意义还不成熟;3)隐私安全风险:美国执法机构调用DTC检测用户的基因信息辅助抓捕嫌犯,使大众对基因隐私安全提高了警觉。
未来海外DTC领域的发展,需要转换服务对象并提升产品内容:1)从消费向医疗转化:包括将风险基因检测项目注册报批、为人群队列的健康研究提供基因型检测、与药厂密切合作探寻新的靶点和药物作用机制;2)提供解决方案:除提供检测报告,可以后续为患者提供针对性的产品和服务,形成检测-产品/服务的闭环;3)强化健康管理信息:如将多基因风险评分分析算法(Polygenic RiskScore)及微生物组引入DTC检测,为用户提供丰富且长期健康信息。
6. 新型检测技术
新型检测技术领域中,AdaptiveBiotechnologies也2019年登陆NASDAQ,募集了3亿美元的资金。公司采用高通量测序方法分析T细胞和B细胞受体序列。旗下的急性淋巴细胞白血病MRD检测产品已经获批上市,敏感度远超现有的检测技术。公司也与微软开展合作,通过对血液中免疫细胞的测序分析,结合机器学习来了解免疫系统与多种疾病之间的关系。
Mammoth Biosciences和Sherlock Biosciences是CRISPR-Cas基因编辑系统的疾病诊断平台中最具代表性的两家公司,由基因编辑领域的两大阵营:Jennifer Doudna和张锋于2017年和2019年分别成立。Sherlock成立之初就获得了3500万美元的A轮融资,Mammoth也于最近锁定了4500万美元的B轮融资。CRISPR核酸快诊方法是两家产品开发的重心。在本次新冠疫情中,Sherlock也公布了对应的病毒RNA快速检测方案,大大缩短了样本处理和分析流程。
生殖遗传领域Cradle Genomics的出现,让大家对NIPT的进一步发展再度燃起热情。利用宫颈处收集的滋养层细胞进行无创胎儿基因检测的方法,有希望在孕产更早期,以更低的成本实现更全面的基因相关疾病检测。
ArcherDx致力于锚定多重PCR(AMP)建库技术检测基因融合与突变。公司在2019年完成了2轮共计1.15亿美元的融资。ArcherDx独有的PCR建库技术,可以在检出新融合基因的同时完成突变的检测。随后公司与Illumina在IVD产品开发方面达成合作。
7. 其他值得关注的产品注册进展
NantHealth的肿瘤全外显子组测序(WES)产品获得FDA批准。获批基于与FDA已批准的MSK-IMPACT468基因Panel进行突变检测一致性验证的结果。除报告这468个基因的体细胞突变之外(突变频率可低至2%),该产品还可以检测癌症组织中的肿瘤突变负荷(TMB)。这是FDA批准的首个检测实体瘤肿瘤突变负荷(TMB)的WES诊断产品。
TMB曾被认为是预测免疫检查点抑制剂疗效的重要标志物,然而在2019年的多项临床试验中,TMB的预测价值却屡遭挑战。在BMS和MSD进行的数个临床试验中,无论TMB水平高低,免疫联合疗法(免疫+免疫或免疫+化疗)的效果都非常类似。导致阴性结果的原因,可能源于联合疗法本身,也可能因TMB的检测方法尚未标准化。因此,基于WES的TMB检测产品虽然获批,但是其能否在临床端有实际应用价值,还有待进一步临床试验的证实。
Vela Diagnostics开发的基于NGS的HIV-1耐药突变检测产品,在2019年获得FDA批准上市。这款经由FDA De Novo审批路径进行申报的检测试剂盒,是首个采用NGS方法学对HIV进行基因分型与耐药检测的创新性产品。
Bio-Techne旗下的外泌体前列腺癌诊断产品,获得了FDA突破性医疗器械认定,成为首个获得该项认定的外泌体液体活检产品,并被NCCN前列腺癌诊疗指南所推荐。
LAM的肝癌早期筛查产品获得了FDA突破性医疗器械认定。该款产品基于ctDNA的甲基化信号对早期肝癌进行无创检测,可达较高的准确度。
Prescient Metabiomics的肠癌筛查产品LifeKit Prevent获得FDA突破性医疗器械认定。与目前市场上粪便DNA肠癌筛查类产品不同的是,该项产品是通过检测粪便微生物中的DNA和RNA标志物,而非人源DNA来检测腺瘤以及早期肠癌。
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