2018年12月，华夏英泰启动了TCR－T临床项目研究。“最初的时候我们更专注于研发对实体瘤可能更具优势的TCR－T疗法，但TCR－T疗法需要解决HLA配型、靶点单一等问题，是一项中长期研究。”赵学强博士表示，“CAR－T技术在血液瘤治疗领域已然十分成熟，林教授和我也在思考，能否将CAR－T与TCR－T结合，形成介于两者之间的细胞疗法，一方面既能验证TCR序列的有效性，另一方面也能快速开发临床管线，这也是STAR－T平台研发的初衷。”2019年5月，华夏英泰启动了STAR－T临床研究。

华夏英泰实验室

独特的TCR－T和STAR－T双技术平台

2019年12月，百时美施贵宝（BMS）与吉利德（Gilead）关于CAR－T的专利之争落下帷幕，吉利德败诉，吉利德旗下的Kite公司因此需要向BMS旗下的Juno公司及合作伙伴支付7．52亿美元的赔款；2020年4月，法官裁定赔偿额扩大到12亿美元。近年来，随着越来越多的生物科技公司涌入CAR－T的研发浪潮中，未来可能面临的专利纠纷也成为CAR－T研发公司不得不考虑的重要因素。CAR的结构专利包括针对特定靶点的scFv单链抗体、跨膜区、共刺激分子等，STAR－T平台中STAR的结构为华夏英泰与清华大学联合自主研发的创新型抗原抗体受体复合物结构，已进行多重PCT专利布局。从结构的角度来看，STAR与CAR的结构并无联系，有效避免了与国际巨头的专利纠纷。

“常规的CAR－T产品为单链结构，结合单一靶点。如果肿瘤细胞发生突变，将可能出现靶点丢失的现象，导致肿瘤复发。此外，由于CAR－T仅能靶向占细胞抗原总数不到20％的细胞表面抗原，通过发挥免疫细胞的共激活效应消除肿瘤细胞，这也导致CAR－T进入到肿瘤外周时，T细胞就被活化，难以进入到实体肿瘤中，而是在血液中逐渐耗竭。”赵学强博士解释道。据透露，STAR－T的双靶点结构可以有效阻止靶点逃逸和肿瘤复发，提高T细胞在体内的存活时间，降低T细胞耗竭，因而STAR－T产品较CAR－T产品治疗血液肿瘤效果更优。同时，STAR在结构上与TCR更类似，通过逐级放大天然的、相对温和的TCR信号，激活内源免疫细胞发挥抗肿瘤效应，因此细胞因子风暴等副作用极小。

TCR－T产业化平台是华夏英泰自主研发的另一个核心技术平台，T细胞受体嵌合型T细胞技术（TCR－T）与嵌合抗原受体T细胞技术（CAR－T）的一个共同点在于，都是通过基因改造的手段提高T细胞对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。通常来说，机体自我免疫的主要机制是通过识别突变细胞抗原，并诱导产生T细胞与之结合，从而清除突变细胞。针对任何的基因突变，理论上都存在特定的TCR序列，能够与机体的T细胞结合。“肿瘤发生的根本原因是基因突变积累和TCR多样性减少，TCR－T可以补充基因突变特异的TCR给T细胞，弥补CAR－T仅靶向细胞表面抗原的劣势，从根本上来有效解决晚期癌症的复发和转移问题。”赵学强博士表示。

尽管如此，TCR－T产业化仍存在一定瓶颈。TCR识别的抗原需要由HLA呈递，而人体中的HLA种类繁多，不同个体的抗原表达也有差异。因此需要建立一个庞大的TCR库或者针对不同的病人个体筛选特异性的TCR产业化平台。华夏英泰已经建成了TCR批量获取的产业化平台，包括抗原表位鉴定平台、HLA配型覆盖95％以上人群的“四聚体平台”、TCR筛选克隆鉴定平台等。在靶点选择上，华夏英泰选用病毒靶点来发现有效的TCR序列。“病毒本身是外源的，免疫原性强，且多数病毒的抗原表位是已知的，因而更容易找到有效的TCR序列，无需亲和力优化，也不会出现脱靶效应。”赵学强博士表示。目前，该平台已筛选出100多个经实验验证的功能确定的TCR序列。

在针对确定抗原表位（包括病毒抗原）相关疾病的TCR－T的治疗应用场景中，通过建立功能确定的多种HLA配型的TCR库，病人入组时仅需检测HLA配型，在TCR库中选择相应的TCR序列即可用作治疗。基于公司STAR－T与TCR－T核心平台，华夏英泰正在与道培医院、福建省肿瘤医院、清华大学长庚医院、北京大学肿瘤医院等合作开展10余项备案的“First－in－human”临床研究，预计将于2020年底提交第一个双靶点STAR－T项目的IND申报。

TCR－T与STAR－T双技术平台

据悉，华夏英泰将在2020年下半年启动新一轮融资，公司也在积极寻求战略合作，通过license out或共同开发等方式与国际一线的制药企业合作，共同推进TCR－T以及STAR－T管线的产品开发。