什么是PROTAC技术？它有着怎样的发展历程？
说到这里，我们可以引出定义：
PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）是一种双功能小分子化合物，该小分子化合物类似一个跷跷板，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，配体之间通过一个linker连接，形成一个复合物，拉近靶蛋白与E3连接酶从而促进靶蛋白的泛素化，使其进入泛素－蛋白酶体降解途径，达到降解靶蛋白的目的。
图3：PROTAC的作用机制
通俗地说，PROTAC技术就是利用细胞“清洁工”（泛素－蛋白酶体系统）来清理细胞中无用或者有害的蛋白，通过激活这个清洁器从而特异性的扫除致癌蛋白。
因此，只需药物短暂地与致癌蛋白结合，并且蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能，这样能保持机体长久的稳定，延缓耐药性的产生，非常适合与癌症做持久战斗。
图4：PROTAC与其它技术的区别
对比来看，传统的靶向药需要与目标蛋白（通常是其活性位点）牢固结合，由于PROTAC蛋白质降解剂仅需与目标蛋白弱结合便能对其进行特异性“标记”，因此PROTAC降解剂可能解决目前“不可成药”的约80％蛋白质组。
如是，作为蛋白降解疗法的PROTAC技术，凭借“破解不可成药的靶点”优势，对不能进行传统靶向治疗的患者雪中送炭，并因此将成为新一代肿瘤治疗的明星产品。
02
重新定义小分子药？
众所周知，药物分为化学小分子药物（化学药）和生物大分子药物（生物制剂）两种。PROTAC技术显然属于前者，而单抗、多肽和蛋白、核酸等属于后者。
说起小分子药物，它曾经有过一段沉寂之路。
在抗体药物等生物药还没崛起之前，小分子药物凭借由化学合成或从自然物质提纯而来，相对更简单的优势，成为曾经支撑制药工业的主打产品。
但是，由于小分子药物的化学式、结构式非常明确，因此相对结构复杂、生产工艺要求苛刻的生物药，更容易受到非专利药物的影响，导致长期销量不佳。因此，制药公司纷纷转向研发生物药，使得曾经占据霸主地位的小分子药陷入长达10多年的沉寂。
尤其是，随着近10年来以单抗为代表的生物药高速增长，小分子药再次受到冲击。根据IQVIA数据显示，从头部重磅品种看，2019全球销售额TOP100的药品中，小分子销售额总体增速为5％，生物药则达到11％，并且TOP100品种中生物药的数量首次追平小分子药物。
所以，医药圈就有了“全球药物市场已完全进入生物药时代”的判断。
图5：全球肿瘤药研发趋势，生物药比例反超小分子 来源：IQVIA，国盛证券研究所
不过，随着PROTAC技术的崛起，小分子药被重新定义，再次回到聚光灯下。
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