打造“基因电路”技术平台，细胞和基因疗法再升级

“基因电路可部署到下一代细胞和基因疗法的一系列模式中。我们相信，基因电路疗法可以解决多个治疗领域未被满足的需求。”

———卢冠达博士

“电路”，属于物理学范畴。“基因”，属于生物学范畴。当二者碰撞，会擦出怎样的火花呢？

卢冠达博士设想，运用物理学电路的“开关机制”，可以运用合成生物学的方法设计、构造一个类似的生物学通路——基因电路。通过向细胞中插入一些基因工程元件，当药物找到癌细胞的一个靶点时，基因电路便被激活，各种表达蛋白（细胞表面蛋白、细胞因子、趋化因子等）就会引导T细胞识别和杀死肿瘤细胞。

“基因电路的技术难点是准确”卢冠达博士提到。癌细胞只有在扎堆出现时才容易被靶点找到，单个细胞很难区分是正常细胞还是癌细胞。卢冠达博士联想到了集成电路中的“与门”结构——A和B。

通俗地讲，A与B是认定某细胞为癌细胞的两个必要指标，当A、B两个指标同时满足时，这一细胞才被认定为癌细胞，药物反应机制随之启动。若是A、B都不满足或是仅有一方满足，这一细胞便不被认为是癌细胞，自然也就不会启动药物反应机制。

卢冠达博士将上述情况称为“基因电路2．0版本”。2．0版本的基因电路技术能更精准地识别癌细胞，防止细胞错杀，提高细胞和基因疗法的功效、精确度和控制力。

Senti Bio“基因电路”模拟图（图片来源：Senti Bio官网）

主攻CAR－NK，两大明星候选物分别治疗急性髓细胞白血病和肝细胞癌

Car－T与Car－NK是应对高发难治性癌症的两大细胞治疗技术。

Car－T在国际肿瘤市场的临床价值已无需多言。现阶段，利用专有的合成生物学平台，Senti Bio正在开发一条专注于同种异体CAR－NK细胞的基因电路管道。

人体免疫系统包括三道防线：皮肤和黏膜及其分泌物构成第一道防线；体液中的杀菌物质（如溶菌酶）和吞噬细胞构成第二道防线；免疫器官和免疫细胞构成第三道防线。NK细胞（natural killer cell，自然杀伤细胞）处于抗肿瘤的第一道防线。

NK细胞可非特异直接杀伤靶细胞，这种天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC（主要组织相容性复合体）限制。

与Car－T的T细胞相比，NK细胞可促进移植、抗感染和控制癌症复发，而不引起移植物抗宿主病（GVHD）和移植物抗肿瘤（GVT）效应。现阶段，NK细胞也被应用于免疫细胞治疗中。

Senti Bio的明星候选产品包括SENTI－202 、 SENTI－301，及其他未公开的实体瘤靶标候选物。

利用OR ＋ NOT门控技术，SENTI－202旨在精准靶向复发／难治性AML（异质急性髓系白血病）细胞，包括促进癌症复发的关键白血病干细胞，同时防止对健康血液干细胞造成损害。

SENTI－301为复发／难治性HCC（肝细胞癌）的治疗提供了一种革命性的新方法。利用表达组合免疫效应载荷的基因电路，SENTI－301能有效增强NK细胞活活性，提高抗肿瘤功效。

除了应用于同种异体CAR－NK细胞治疗癌症之外，Senti Bio基因回路技术平台还可应用于多种其他细胞和基因治疗递送模式，跨越不同的治疗领域，如免疫学、神经科学、心血管疾病、再生医学，以及遗传疾病。

制药巨头与初创企业相继布局，CAR－NK市场广阔

CAR－NK细胞疗法与CAR－T细胞疗法互相补充。在运用CAR－T疗法思路的基础上，NK细胞疗法又发挥NK细胞非特异性免疫的生物学特性。

随着CAR－NK细胞疗法的临床价值凸显，不管是赛诺菲、百时美施贵宝等制药巨头还是Catamaran Bio、Artiva Bio等生物技术初创公司都相继布局CAR－NK赛道。

2020年以来，CAR－NK领域合作、交易事件（动脉网根据公开资料不完全统计）

显而易见，CAR－NK已成为继CAR－T之后最引人关注的工程细胞疗法。

目前，全球CAR－NK细胞疗法多处于临床试验早期，且以血液瘤为主。从资本动态来看，大多CAR－NK企业的融资处于种子轮到B轮之间。不管是产品临床研究还是资本支持，CAR－NK都有很大的上升空间。

据弗若斯特沙利文（Frost ＆ Sullivan）预测，我国细胞免疫治疗产品市场规模从2021年到2023年将由13亿元上涨到102亿元，年复合增长率达到181．5％。预计到2030，我国细胞免疫治疗产品市场达到584亿元。可以说，CAR－NK细胞疗法是一个面向百亿蓝海市场的朝阳产业。

对标国内CAR－NK早期入局者阿思科力，实体瘤疾病控制率高达76．5％

现阶段，国内进军和布局CAR－NK领域的有数十家生物技术公司。比较知名的有苏州阿思科力、苏州博生吉、深圳默赛尔、杭州英百睿、上海恒润达生等。其中，苏州阿思科力是CAR－NK较为早期的入局者。

阿思科力由李华顺博士于2013年在苏州创立，是一家致力于研发CAR－NK疗法的生物科技公司。据公开资料显示，早在 1999 年，李华顺博士便发现了CAR－NK细胞药物的靶点ROBO1，并在全球第一个阐明了ROBO1在迁移细胞中的导向分子机制，该靶点在80％的实体瘤上高表达。

CAR－NK靶标在细胞组织中的表达（图片来源：阿思科力官网）

李华顺博士在采访中提到：“ROBO1CAR－NK技术突破了CAR－T（嵌合抗原受体免疫T细胞治疗）技术的瓶颈，能原创性治疗靶点，具有可规模化生产、安全性高等特点。”

据阿思科力公布的17例临床研究数据显示，ROBO1 CAR－NK细胞疗法对乳腺癌、肠癌、肺癌、胰腺癌和肝癌等癌种疗效显著。受试者基本为手术／放化疗等既有标准治疗失败的IIIb／IV期肿瘤患者，疾病控制率达到76．5％，患者总生存期大于20个月，且无一例重大不良事件发生。

现阶段，阿思科力CAR－NK细胞药物已取得上海瑞金医院、苏州九龙医院和苏州市立医院等三家“三甲”医院伦理委员会的批件，已经开展部分CAR－NK临床研究工作。

总结与启示

近几年随着基础研究的深入和资本的持续助力，个体化肿瘤免疫治疗取得了巨大的进展。诺华公司的Kymriah和KitePharma公司的Yescarta两款CAR－T药物获批，让大家看到以细胞和基因疗法治疗肿瘤疾病的新希望。

目前CAR－T、CAR－NK、UCAR－T及TCR－T等方向都被产业界寄予厚望，我们有理由相信未来在这个领域将不断有新的技术突破。

但与此同时，越是火热的赛道，越需要创业者保持一份理智。总览国内外生物技术初创公司的创始人，多是生物学领域的科研大牛或是创业明星。免疫治疗领域高壁垒、高收益的特点突出，生物科技公司在看到市场和商机的同时，也需要将技术门槛、专利门槛、临床设计门槛等各方因素考虑在内，切记盲目跟风。

现阶段我国的肿瘤免疫治疗仍处于初始阶段，个体化肿瘤免疫治疗目前在血液肿瘤治疗方面效果显著，但是在实体肿瘤治疗方面进展缓慢，业界急需新的技术创新来解决该问题。

作者：王芳