与男性相比，抗PD－1或抗PD－L1治疗可使NSCLC女性患者总体生存率和缓解率提高。与之相反，在结直肠癌，男性个体生存期比女性显著延长。对于皮肤黑色素瘤，在七个临床试验中，有六个试验中男性对ICI治疗（单独或联合抗PD－1或抗CTLA－4）的总体存活率高于女性。

此外，对ICIs反应中性别差异的确定需要纳入免疫和分子特征，并调整混杂因素，包括种族、吸烟状况、肿瘤分期、组织学类型、肿瘤纯度和诊断年龄。在以前的研究中，癌症类型和治疗方法的联合使用导致无法得出明确的结论，包括入组足够数量的女性也是最基本的。在许多研究中，女性代表性不足可能是一个问题。

性别对微生物群的影响也与ICI反应有关。在粪便细菌多样性升高的情况下，包括小鼠模型和黑色素瘤患者用ICIs治疗的生存结果更好，而这些群落在健康女性中更高。与此相关的是，女性比男性更可能服用抗生素，而且剂量更高。在主要诊断为黑色素瘤或NSCLC的癌症患者中，在ICI给药前1个月内给予抗生素可降低50％的死亡率。

放疗和化疗

癌症放疗和化疗和治疗效果和毒性反应也存在性别差异。与男性相比，女性食管鳞状细胞癌的放射治疗显著延长了其生存期。然而，在这种癌症类型中，女性的心脏毒性明显低于男性。同样，在接受头颅放射治疗的幼儿中，女孩的智商损伤比男孩大。显然有必要扩大这些研究，并确保这一基本治疗在两性之间得到优化。

在一系列癌症治疗中，女性的化疗毒性也明显大于男性。通常情况下，与男性相比，女性的毒性更大，服用的剂量更少。与男性相比，女性化疗毒性更大的原因是清除缓慢。女性患者往往比男性患者年龄更大（至少对于结直肠癌而言），预示着更脆弱。

有证据表明，女性比男性对化疗的反应存活时间更长，这一点体现在四个主要类别：DNA交联烷基化剂、抗代谢药、抗有丝分裂药和抗癌抗生素。使用烷基化铂剂、嘧啶抗代谢药和蒽环类抗生素联合治疗的食管胃癌患者的女性总体生存率明显提高；抗有丝分裂药物紫杉醇治疗的非小细胞肺癌，女性比男性有适度的无进展生存期优势；烷基化剂替莫唑胺延长了女性胶质母细胞瘤患者的生存期。

将性别因素纳入肿瘤药物开发

在药物研发中，从一开始就将患者性别纳入新疗法的开发中将是有利的。为了从这些治疗中获得最佳的效益，应将四个关键性差异纳入未来的药物开发策略中。

第一个是由于药物消除迟缓而导致的女性药代动力学较男性慢。这是由于肾脏和转运蛋白中药物代谢酶表达的性别差异所致。

第二个差异涉及不同性别间化疗和其他外源药物的不同流出率。在雌性小鼠中，回肠粘膜和肝脏中ABCB1泵（MDR1）的表达受昼夜节律的影响大于雄性，这会影响其表达的幅度和持续时间。这表明女性在这些节律方面同步给药可能提高疗效并减少毒性。

第三个差异由于不同的身体组成和生理而影响功效。基于体表面积的标准给药方案没有考虑重要的性别差异。如女性的脂肪含量比男性高10％，血浆容量高10％，器官灌注量也比男性高。

第四个考虑是靶向两性间具有差异的细胞群体。男性肿瘤中单核细胞来源抑制细胞的水平高于女性，这阻碍了肿瘤免疫，男性尤其受益于抗代谢药物（例如5－氟尿嘧啶）。相比之下，女性粒细胞来源抑制细胞的循环水平高于男性，女性受益于IL－1通路阻断（例如利洛纳塞），以对抗免疫抑制并延长生存。了解男性和女性之间不同癌症敏感性的基础，对于获得有效的抗癌治疗是至关重要的。

小结

癌症中的性别差异是不可否认的，并伴随着复杂的相互作用因素而出现。一切的基础都是内在的遗传差异，以及重叠的表观遗传改变和性激素的影响。总体而言，女性的免疫防御能力强于男性，这就提出了一些重要的问题。例如，女性免疫能力相对更强，接受免疫治疗会比男性产生更大的促进作用，但在自身免疫方面是否会产生更大的风险呢？另外，免疫能力较差的男性是否会对治疗产生更显著的反应，因为他们较低的起点提供了更大的扩展能力？此外，提高免疫的能力是否转化为以性别依赖的方式减少慢性炎症？

进一步深入了解肿瘤免疫治疗中性别差异的机制，在肿瘤药物开发中纳入性别因素的考量，将有助于我们回答以上问题，从而可以更有针对性的制定治疗策略，实现男性和女性肿瘤免疫治疗的最佳结果。

参考文献：

1． Sex disparities matter in cancer development and therapy． Nat Rev Cancer． 2021 Jun； 21（6）： 393–407．