其他类型的粒细胞

除了中性粒细胞，其他类型的粒细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞也会影响肿瘤。嗜酸性粒细胞在抵抗蠕虫感染和过敏性疾病方面的作用是众所周知的。在体外，人和小鼠嗜酸性粒细胞对各种癌细胞都表现出直接的细胞毒性，此外，嗜酸性粒细胞还通过分泌促炎细胞因子（如TNF－α）对癌细胞表现出间接的细胞毒性，表明嗜酸性粒细胞具有抗肿瘤活性。

慢性粒细胞白血病（CML）患者嗜碱性粒细胞的生长与不良预后和AML转化相关。机制研究表明，嗜碱性粒细胞分泌肝细胞生长因子（HGF），导致CML细胞扩张，这些研究表明，嗜碱性粒细胞可能参与疾病演变为高危血液系统恶性肿瘤。另一方面，嗜碱性粒细胞水平高的黑色素瘤患者在免疫治疗后表现出更好的总体生存率，表明嗜碱性粒细胞具有抗肿瘤的潜力。因此，嗜碱性粒细胞在肿瘤中的作用尚不清楚，需要更多的研究。

髓源性抑制细胞

MDSCs是一组异质性的髓系祖细胞和处于不同发育阶段的未成熟髓系细胞。人MDSC表达CD14?， CD11b＋、CD33＋和II类MHC?， 在癌症患者中，循环中的MDSC数量增加，而MDSC在TME中的浸润与不良预后相关。

MDSC在肿瘤进展和转移过程中发挥各种促肿瘤作用。MDSCs可以增强肿瘤干细胞，为肿瘤细胞提供促生存信号。TME中积累的MDSCs产生MMP9，促进肿瘤生长和肿瘤血管系统。MDSC还分泌产生TGF－β、EGF和HGF，以诱导上皮－间充质转化（EMT），促进癌细胞扩散。

MDSC的主要特点是抑制免疫细胞的功能，重点是T细胞。MDSCs通过下调IL－2、INF－γ和颗粒酶B的表达抑制T细胞的增殖并抑制其功能，MDSCs还可减少抗原特异性CD8＋T细胞的数量，并抑制CD8＋T细胞的细胞毒性。MDSC通过从细胞外空间隔离半胱氨酸来限制T细胞的半胱氨酸供应，从而抑制T细胞的扩张。MDSC还通过硝化TCR／CD8破坏T细胞受体与MHC抗原复合物的结合，导致T细胞无能。

MDSC由两个主要亚群体组成。粒细胞MDSC（GrMDSCs）和单核细胞MDSCs（MoMDSCs）。GrMDSCs在表型和形态上与中性粒细胞相似，表达CD11b＋CD33＋CD14－CD15＋。在荷瘤小鼠中，GrMDSCs表现出较低水平的吞噬作用，但精氨酸酶－1、髓过氧化物酶（MPO）和活性氧的激活或产生水平较高，从而抑制T细胞功能。

MoMDSCs在表型和形态上与单核细胞相似，在人类中表达CD14＋HLA－DRlow。与单核细胞相比，MoMDSC表现出高水平的精氨酸酶－1和NO的激活或产生，NO损害IL－2下游信号通路，包括JAK3／STAT5、ERK和AKT，从而抑制T细胞的活化和增殖。

GrMDSCs和MoMDSCs均抑制卵清蛋白驱动的CD8＋T细胞增殖，表明抗原特异性免疫抑制作用。阻断IFN－γ可完全逆转GrMDSCs对T细胞的抑制作用，但仅部分逆转MoMDSCs对T细胞的抑制作用，表明GrMDSCs以IFN－γ依赖的方式介导免疫抑制。对iNOS的抑制部分逆转了MoMDSC对T细胞的抑制作用，但并未改变GrMDSCs对T细胞的抑制作用，表明MoMDSC通过IFN－γ和iNOS／no途径抑制T细胞增殖。此外，由MoMDSC分化的巨噬细胞抑制由抗CD3抗体驱动的CD8＋T细胞增殖，表明抗原非特异性免疫抑制。总之，GrMDSCs和MoMDSCs都有助于T细胞的免疫抑制。

肿瘤治疗中的TAMC

化疗

越来越多的证据表明TAMCs有助于化疗耐药性。以TAMC为靶点的单一疗法或联合化疗的治疗方法正在临床前和临床中进行试验。在TAMC的异质群体中，TAMs和MDSC主要是促肿瘤和免疫抑制的，因此正在不同的肿瘤中进行测试。

TAM被CSF－1招募到TME中，促进乳腺癌的发展和转移。因此，用单克隆抗体或小分子化合物靶向CSF－1／CSF－1R轴的治疗方法正在试验中。RG7155是一种靶向CSF－1R的单克隆抗体，在一项1期临床试验（NCT01494688）中对7名诊断为弥漫型巨细胞瘤的患者进行治疗，所有患者均出现PR，2名患者出现CR。此外，在RG7155治疗的患者肿瘤活检中，CD68＋CD163＋巨噬细胞的数量减少，表明TAM向TME的募集减少。

靶向CSF－1R、c－Kit和Flt3的酪氨酸激酶抑制剂PLX3397通过使TAM的M2表型去极化来阻断肿瘤进展。PLX3397正在包括黑色素瘤（NCT02071940、NCT02975700）、前列腺癌（NCT0149043）和胶质母细胞瘤（NCT01349036）患者中进行临床试验。其他CSF－1R抑制剂，如ARRY－382（NCT01316822）、BLZ945（NCT02829723）、AMG820（NCT01444404）和IMC－CS4（NCT01346358）也正在各种实体瘤患者中进行测试。

除了单药治疗外，针对CSF－1或CSF－1R的抑制剂还与化疗联合进行测试。例如，PLX3397与紫杉醇联合用于晚期实体瘤患者（NCT01525602）；PLX3397与eribulin联合用于乳腺癌患者的试验（NCT01596751）；PLX3397与vemurafenib用于BRAF突变黑色素瘤患者（NCT01826448）；PLX3397联合sirolimus用于晚期肉瘤患者（ NCT02584647）等。

免疫疗法

越来越多的研究表明，MDSC和TAM等TAMC有助于抵抗免疫检查点抑制剂，针对MDSC和TAM的发育、募集和功能的治疗方法可能提高对检查点抑制剂治疗的敏感性。

CXCR2是招募MDSC到TME的主要趋化因子受体，抑制CXCR2可减少MDSC向TME的浸润，从而增强抗肿瘤作用。SX－682是CXCR1／2的抑制剂，SC－682正与nivolumab联合用于转移性胰腺导管腺癌患者的治疗（NCT04477343）。此外，SC－682还与抗PD－1的单克隆抗体pembrolizumab联合用于转移性黑色素瘤患者（NCT03161431）。

除了靶向MDSCs外，还通过抑制CSF－1／CSF－1R轴靶向TAM的招募。IMC－CS4与durvalumab或tremelimumab联合用于实体瘤患者的临床试验（NCT02718911）正在进行中。还有PLX3397与pembrolizumab联合用于各种肿瘤患者的1期临床试验（NCT02452424），ARRY－382与pembrolizumab的联合试验（NCT02880371），BLZ945与PDR001（一种针对PD－1的单克隆抗体）的联合试验（NCT02829723），RG7155与atezolizumab的联合试验（NCT02323191），以及AMG820与使用pembrolizumab的联合试验（NCT02713529）。

小结

越来越多的研究表明TAMCs在肿瘤发展、转移、免疫调节、肿瘤血管形成、TME重塑和癌症治疗反应中起着关键作用。调节这些髓系细胞的发育、成熟和功能有助于发现新的治疗策略。

然而，由于各种亚群的复杂性和可变性，这些髓系细胞往往执行重叠或相反的功能。此外，控制TAMCs行为的分子机制尚不清楚。未来的研究应侧重于进一步阐明不同癌症中髓系细胞各亚群的功能，并确定其促肿瘤和抗肿瘤活性相关的分子机制。

参考文献：

1．Heterogeneous Myeloid Cells in Tumors． Cancers（Basel）． 2021 Aug； 13（15）： 3772．