ADC概论：第三代ADC

2021-08-23 11:05

目前以HER2为靶点的ADC在清除表达相对较低HER2＋癌细胞方面是无效的。因此，只有大约20％的乳腺癌患者有资格接受HER2靶向治疗。此外，HER2表达的肿瘤内异质性最终导致最初对治疗有反应的患者复发。为了在具有更广泛HER2表达范围的癌细胞中获得有效的抗肿瘤活性，MedImmune开发了针对HER2的双翼ADC IMMU4276。

与Kadcyla?相比，在代表不同亚群患者的各种肿瘤模型中，这种双翼ADC显示出优越的抗肿瘤活性。此外，两个组合突变（L234F和S239C）减少了与FcγR的结合，以减少FcγR介导的正常组织中ADC特异性内化，从而减少了血小板减少等副作用的发生。不幸的是，由于高肝毒性，2018年该ADC也在临床停止。

新靶标和相关释放系统

在富含细胞间质的实体瘤中，在癌细胞表面靶向内化抗原是非常困难的。因此，一种新的方法被开发出来，由肿瘤微环境（基质或血管系统）代替癌细胞。在这种策略中，细胞外蛋白酶和细胞外基质的其他成分（如酸性介质或还原性谷胱甘肽）可用于有效的细胞外释放用于非内化ADC的细胞毒性。

纤维连接蛋白是肿瘤内皮下细胞外基质的一种成分，与癌细胞表面相比，更容易获得免疫结合。SIP形式是单链抗体片段与人IgEεCH4结构域融合的结果。SIP（F8）在C－末端位置用两个未成对的半胱氨酸残基生成，允许两个DM1分子进行区域特异性生物偶联，以产生SIP（F8）－SS－DM1的DAR＝2的偶联物。

在治疗实验中，SIP（F8）－SS－DM1比IgG（F8）－SS－DM1的类似物效果更好。

在F9畸胎瘤小鼠模型中，以5mg／kg 5次注射给药，以相等（等摩尔）剂量在体内比较两种偶联物。SIP偶联物使五分之四的小鼠肿瘤完全缓解，而IgG结合物仅观察到有限的肿瘤缓解。这两种结合物也被证明在细胞毒性DM1释放动力学方面存在显著差异。非内化ADC的优点是避开了免疫结合物内化的某些抵抗机制，而区域特异性生物结合方法控制DAR，避免了DAR为0的成分出现。

新型细胞毒性药物

新的细胞毒药物已经被开发出来，以靶向低抗原表达或对auristatins或maytansinoids耐药的癌细胞。为此，人们开发了PBD二聚体，这些二聚体的分子结构包含两个烷基化亚胺官能团，能够与DNA形成共价键。PBD二聚体比传统细胞毒性药物（MMAE或DM1）的效力高约50－100倍。Spirogen和Seattle Genetics将PBD二聚体作为ADC细胞毒性物质引入，并开发了SGN－CD33A（vadastuximab－Talinine）和SGN－CD70A，然而很不幸，这两种基于PBD的ADC最近在III期临床试验中被迫停止。SGN－CD33A与致命感染和可能的肝毒性导致的较高的患者死亡率相关，而SGN－CD70A与血小板减少有关。

虽然在临床试验期间停止了使用talirine的ADC，但两个使用相应的tesirine的ADC处于临床研究的高级阶段。Rovalpituzumab tesirine（Rova－T或SC16LD6．5）是由abbvie（Stemcentrx）开发的抗DLL3 ADC，在小细胞肺癌的III期临床试验中进行了测试。

ADC Therapeutics开发了loncastuximab－tesirine（ADCT－402）和camidanlumab－tesirine（ADCT－301），这两种药物都在关键的II期临床阶段分别针对B细胞急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤进行了测试。

Genentech最近开发了一种新的抗CD22－NMS249 ADC，新的蒽环类化合物命名为PNU－159682。蒽环类药物是目前应用最广泛的化疗药物之一，在治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）方面非常有效。该ADC使用MC－VC－PAB－DEA接头，带有一个加长的自锁间隔区，除了传统的PAB外，还包括N，N′－二甲基乙二胺（DEA）。在体内，这种抗CD22－NMS249 ADC在异种移植瘤模型中与抗CD22－VC－MMAE ADC一样有效，而在基于抗CD22－VC－MMAE ADC的细胞系的模型中仍然有效。证明了蒽环类ADC在治疗MMAE耐药癌症中的有效性。

作为先前所述ADC的替代品，海德堡制药公司开发了一种称为ATAC（针对抗体靶向鹅膏蛋白结合物）的专利技术，该技术基于强RNA聚合酶II抑制剂。α－和β－鹅膏碱是两种著名的鹅膏毒素，在四十多年前的蘑菇中鉴定出来。HDP－101是由HDP30．2115（α－鹅膏蛋白的稳定类似物）通过组织蛋白酶B敏感连接物与靶向B细胞成熟抗原（BCMA，CD269）的硫单抗（由Genentech设计）定点偶联，产生DAR为2的ATAC。

BCMA已经成为治疗多发性骨髓瘤的一个非常有选择性的靶点。在体内，在多发性骨髓瘤的各种异种移植模型中，HDP－101导致小鼠肿瘤完全缓解，安全性研究在小鼠和猴子身上确定了一个非常有利的治疗窗口。ATACs是一类非常有前途的化合物，但目前仍处于临床前阶段。

第三代的成功典范：Enhertu和Trodelvy

在许多开发ADC的公司中，Immunomedics设计了一个令人惊讶的ADC，通过三重赌注：构建一个针对稍微过表达靶点的ADC，使用了一个混合了细胞内和细胞外释放的系统，以及比常规使用的有效载荷更弱的毒性药物。Sacituzumab－govitecan（IMMU－132）是一种抗TROP－2单抗，通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接体与SN－38（伊立替康的活性代谢物）偶联。

FDA于2020年4月批准，这一成就令人印象深刻，因为这种ADC用于难治或耐药的三阴性乳腺癌（TNBC），之前没有有效的治疗药物。这种ADC的另一个有趣的特点是：包括聚乙二醇化单元的连接结构的优化使得该ADC的DAR高达7．6，而不会影响其耐受性或效率。DAR＝4长期以来被认为是最佳的，但这一说法现在只适用于已知认可的ADC，其有效载荷为DM1或MMAE的第二代接头。

同样，为了使伊立替康衍生物与精心设计的连接体结合，日本第一三共公司开发了DXd（exatecan或DX－8951）。DXd是一种比SN－38体外对癌细胞活性高10倍的细胞毒性剂。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能够引起旁观者杀伤效应杀死邻近的癌细胞，这在异质性肿瘤中是一个优势，但半衰期短，可避免靶外毒性。

通过对蛋白水解敏感的马来酰亚胺连接体将DXd生物结合到抗HER2曲妥珠单抗半胱氨酸残基上，使得获得均匀DAR为7．7的共轭fam－trastuzumab－deruxtecan nxki（DS－8201a）。尽管DAR很高，但第一三共的DS－8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血浆中非常稳定。