整合素激活导致癌细胞吞噬

许多癌细胞尽管“吃我”信号的表达增加，如钙网蛋白或磷脂酰丝氨酸，但是它们可以增加CD47的过表达而逃避免疫吞噬。通过上面的试验我们可以发现，整合素在CD47的抑制吞噬的功能中发挥了关键的作用，那么直接激活整合素是否可以绕过癌细胞表面的CD47信号，使肿瘤细胞可以被吞噬呢？

为了验证这一点，研究人员将表达膜连接GFP（GFP－CAAX）的骨髓源性小鼠巨噬细胞与CD47阳性小鼠白血病细胞系L1210（表达核H2B－mCherry）进行孵育。通过对巨噬细胞与癌细胞相互作用成像8小时后，发现用100 mM锰激活整合素可提高巨噬细胞吞噬癌细胞的能力，达到与使用CD47功能阻断抗体治疗类似的效果。在这个实验过程中，锰并没有直接影响癌细胞的存活率，而是增加了巨噬细胞的吞噬率。这个数据表明激活整合素可以绕过癌细胞表面的抑制性CD47信号。

国内外针对CD47－SIRPa靶点的布局

目前，一些CD47靶向抗体或药物已进入临床试验，如下表所示，包括Hu5F9－G4（Forty－Seven）、CC－90002（Celgene）、TTI－621（Trillium）、ALX148（Alexo Therapeutics）、SRF231（Surface Oncology）、SHR－1603（恒瑞）和IBI188（Innovent Biologics）等。

其中Hu5F9－G4、CC－90002和IBI188是抗CD47抗体，TTI－621和ALX148是SIRPα－Fc融合蛋白。Advani等人招募22例淋巴瘤患者（15例为DLBCL，7例为滤泡性淋巴瘤，95％为利妥昔单抗难治）进行1b期临床试验；在侵袭性和惰性淋巴瘤患者中，加入利妥昔单抗可增强Hu5F9－G4相关的吞噬功能；此外，接受治疗的患者出现的不良反应（如贫血、恶心、腹泻和输液相关反应）仅在最初几周出现，在试验的后期，临床安全性事件并未显著增加。
最近的研究也提出了另一种方法，通过使用miRNA抑制来减少CD47的表达并减缓肿瘤细胞的生长。考虑到miR－708与CD47之间存在负相关，miR－708表达的恢复可以调节CD47的表达。此外，miR－708和抗CD47抗体治疗的联合应用可提高巨噬细胞对白血病CEM细胞的吞噬活性，因此可在未来的研究中用作组合抗白血病治疗。

小结

CD47－SIRPA信号抑制吞噬，保护活细胞，但是癌细胞也会利用它逃避固有免疫系统。尽管CD47阻滞剂是一种很有前途的癌症治疗新靶点，但关于CD47－SIRPA的机制和效力还有许多未解决的问题。这项研究通过完整的试验表明，将SIRPA定位于吞噬突触足以激活这种抑制性受体，而一旦激活，SIRPA则通过阻止整合素激活来抑制吞噬。整合素在CD47－SIRPA功能轴中发挥了关键的作用。

尽管抗CD47治疗对癌症进展影响的研究结果令人鼓舞，但抗CD47治疗的有效性因癌症类型和不同的研究而不同；换句话说，抗CD47的疗效可能是肿瘤特异性的。不同肿瘤类型之间的反应可能是由于以下方面的差异：（i）药物输送方式（路径、载体、频率、效率）；（ii）肿瘤细胞内的药物的区域化分布；（iii）癌症进展阶段；（iv）免疫系统的能力；（v）获得性耐药。导致耐药性的潜在因素包括（但不限于）肿瘤异质性、肿瘤微环境的变化、药物失活、肿瘤细胞药物吸收减少或药物释放增加、肿瘤细胞存活途径的激活和表观遗传变化。在临床前研究中，癌症类型和个体研究对抗CD47治疗反应的差异也可能是由于肿瘤模型类型的差异造成的。例如，迄今已发表的许多研究使用异种移植瘤模型，而使用同基因肿瘤模型的研究较少；未来的研究应致力于开发和利用尽可能符合人类肿瘤病理学的肿瘤模型。

参考文献：

1． CD47 Ligation Repositions the Inhibitory Receptor SIRPA to Suppress Integrin Activation and Phagocytosis． Immunity． 2020 Aug 18；53（2）：290－302．e6．

2． Advances in Anti－Tumor Treatments Targeting the CD47／SIRPα Axis． Front Immunol． 2020； 11： 18．