TGF－β在血管生成中的作用

TGF－β已被证实能刺激血管生成，并作为促血管生成因子发挥作用。TGF－β诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，VEGF是体外重要的血管生成因子。在胶质母细胞瘤、HCC和CRC模型中，使用TGF－β途径抑制剂的治疗降低了微血管密度并抑制了肿瘤血管的形成。而在弥漫型胃癌模型中，TGF－β信号的破坏似乎通过增加肿瘤血管生成而加速肿瘤生长。因此，TGF－β在血管生成中的促进作用取决于肿瘤的类型和环境。
TGF－β在免疫系统中的作用

TGF－β作为一种免疫抑制细胞因子，通过不同的机制对免疫应答产生广泛的抑制作用。TGF－β降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的分化和功能，所有这些都提供重要的抗肿瘤反应。

TGF－β还通过调节调节性T（Treg）细胞的数量和功能，增强免疫耐受和肿瘤逃避。此外，TGF－β通过抑制或刺激细胞增殖来调节免疫细胞的命运，从而影响胸腺和外周T细胞的发育。

TGF－β的肿瘤靶向治疗尽管有许多因素增加了TGF－β信号转导的复杂性，但在肿瘤治疗中TGF－β信号靶向药物显示出了强大的活性。此外，ICIs的临床成功加速了人们对利用TGF－β信号作为增强抗癌治疗方法的兴趣。这些特异性或非特异性药物包括靶向TGF－β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG－Fc融合蛋白。

   GalunsertibGalunsertib（LY2157299）是第一个进入临床试验也是得到最广泛研究的小分子阻断剂，它抑制TGF－βRI激酶，从而阻断受体介导的信号级联反应。Galunisertib作为单药治疗或与标准的抗肿瘤治疗方案联合，具有抗肿瘤活性，其适应症包括HCC、胰腺癌（PAC）和其他肿瘤类型。在一项1／2期临床试验中，与安慰剂吉西他滨相比，Galunisertib联合吉西他滨治疗PAC患者的OS明显改善。TEW－7197TEW－7197是另一种TGF－βRI激酶抑制剂。在晚期实体瘤中进行了TEW－7197的1期研究（NCT0216016），以研究其安全性、耐受性和药代动力学。其他的TEW7197临床试验正在各种癌症中测试单药或联合其他药物治疗的效果。Belagenpumatucel－LBelagenpumatucel－L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF－β2 mRNA的产生。虽然针对NSCLC的3期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。TrabedersenTrabedersen（ap12009）是TGF－β2基因mRNA区域的反义互补物，通过下调TGF－β2 mRNA发挥抑制作用。在一项2期研究中，与标准化疗治疗相比，使用10 mM trabedersen治疗的复发／难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。GC－1008GC－1008（fresolimumab）是一种能中和TGF－β所有亚型的人源单克隆抗体。在恶性黑色素瘤（MM）和肾细胞癌（RCC）的1期试验中，GC－1008显示了抗肿瘤活性和可接受的安全性的初步证据。所有29例患者的中位无进展生存率（PFS）与接受达卡巴嗪或其他化疗的晚期MM患者的中位PFS相当。可逆性皮肤病是观察到的主要不良事件，未观察到剂量限制性毒性。M7824M7824（Bintrafusp－alfa）是一种由抗PD－L1的抗体和TGF－βRII分子的胞外段组成的双功能分子，可以“捕获”在TME中的TGF－β。目前，临床研究正在进行中，涉及M7824单药治疗或联合其他治疗方案治疗多种癌症类型的患者，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胆管癌和人乳头瘤病毒相关癌症。在1期临床试验中，接受1200毫克剂量治疗的PD－L1阳性和PD－L1高表达的铂预处理NSCLC患者的客观缓解率（ORRs）分别为36．0％（n＝10／27）和85．7％（n＝6／7），疗效令人鼓舞并且具有可管理的耐受性。在晚期头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者的I期剂量扩展队列中，PD－L1阳性和PD－L1阴性肿瘤患者的疾病控制率分别为24％和33％，18个月OS率分别为40％和50％。此外，HPV阳性肿瘤患者（33％）的ORR数值高于HPV阴性肿瘤患者（5％）。ABBV－151影响TGF－β主动释放的复杂过程是另一种治疗干预手段。抗GARP抗体ABBV－151阻断其与LAP的结合显著减缓乳腺癌细胞系的肺转移。其作为单一疗法或与ABBV－181（抗PD1单克隆抗体）联合治疗局部晚期或转移性实体瘤的1期临床（NCT03821935）正在进行中。小结

毫无疑问，TGF－β信号转导涉及肿瘤的多个过程。TGF－β形成有利于肿瘤进展的免疫抑制性TME，阻断TGF－β信号转导可以抑制EMT，增强肿瘤的免疫应答，减少肿瘤的侵袭和迁移，具有良好的临床应用前景。此外，抑制TGF－β信号可增强对ICI的反应性，为肿瘤治疗提供了更多的免疫治疗途径。

参考文献：

1． Roles of TGF－β signaling pathway in tumor microenvirionment and cancer therapy． Int Immunopharmacol． 2020 Oct 21；89（Pt B）：107101．

2．Transforming Growth Factor－β： A Multifunctional Regulator of Cancer Immunity． Cancers （Basel）． 2020 Oct 23；12（11）：E3099．