1．4 Adaptive Biotechnologies

Adaptive Biotechnologies是一家美国西雅图的测序分析平台研发商，致力于发现免疫测序并转化为临床诊断和治疗方案，以改善患者病情。其旗下ClonoSEQ MRD平台，对血液中的MRD（微小残留白血病）极敏感，可以检测到低至1个细胞的水平。其拥有的TruTCR T细胞受体（TCR）筛查平台可通过免疫测序和其他技术来鉴定和表征有效结合靶抗原的TCR。

2019年1月，Adaptive与罗氏旗下的Genentech达成合作。Adaptive将使用其研究性TCR发现平台来确定患者体内最佳的T细胞抗原受体，以便能够最有效针对每位患者的个性化抗原进行治疗。而Genentech则将根据Adaptive提供的信息设计和制造个性化的细胞药物，以便为每位患者提供更好的治疗服务。

1．5 Lion TCR

Lion TCR是一家处于临床试验阶段的T细胞免疫治疗公司，致力于开发TCR－T细胞免疫治疗病毒性相关癌症（肝癌、鼻咽癌）以及慢性乙型和丁型肝炎。技术基础和知识产权来自新加坡科技局的Antonio Bertoletti教授团队和德国慕尼黑科技大学Ulrike Protzer教授实验室的全球独家技术转让。作为HBV特异性TCR－T细胞治疗肝癌的全球领先者，Lion TCR专注于治疗病毒相关癌症的产品的开发和商业化发展。

图9．Lion TCR研发管线

资料来源：Lion TCR官网

2016年，Lion TCR在中新广州知识城设立了广州来恩生物医药有限公司，并建立了研发和生产基地，以促进产品在中国的临床开展和商品化。2017年，来恩生物与中山大学三家附属医院合作开展肝癌晚期、肝移植术后肿瘤复发、肝移植术后预防肿瘤复发等临床治疗，并与中科院王福生院士合作，计划在北京302医院筹建实验室并开展临床治疗。

Lion TCR公司在研的LioCyx用于晚期HCC（肝细胞癌）的初步临床试验已经产生了令人鼓舞的良好治疗效果和非常好的安全性结果。LioCyx由Lion TCR的科学创始人Antonio Bertoletti教授开发。他曾启动世界首例TCR－T细胞治疗病毒相关癌症的的临床试验，并用于肝癌治疗，在这一领域的研究处于世界领先地位。

1．6 TCR2 Therapeutics

TCR2 Therapeutics成立于2015年，专注开发创新T细胞疗法，治疗实体瘤和血液瘤。其独有的TRuC平台，能够对天然T细胞受体（TCR）进行改造，使其能识别肿瘤细胞特有抗原，从而激活T细胞并杀死癌细胞。

与目前设计的T细胞方法不同，TCR2 Therapeutics将肿瘤抗原识别结构域直接融合到TCR的亚基上，并使用慢病毒载体将TRuC构建体的遗传信息转移到患者自身的T细胞中。然后，该修饰的亚基被整合到天然TCR复合物中，产生的工程化T细胞配备有新的“归巢装置”，以检测和结合癌细胞表面上的特定抗原。在抗原结合后，这些T细胞利用TCR产生更强大但受控制的针对癌症的T细胞应答。这种用TCR融合构建体工程改造的T细胞，被他们称为“TRuC－T”细胞。

TRuC－T细胞无需HLA匹配，就能让T细胞识别肿瘤细胞，使其满足更广泛的患者群体。与CAR－T细胞相比，TRuC－T细胞在体内具有优异的抗肿瘤活性，同时在临床前研究中释放出较低水平的细胞因子。

图10．TCR2的创新TRuC技术

图片来源：TR2官网

目前，TCR2有多个在研项目。其中进展最快的项目为TC－210，一款靶向间皮素阳性实体瘤的T细胞疗法。间皮素是一类GPI（糖基磷脂酰肌醇）蛋白，在许多实体瘤细胞的表面都有大量表达，并且在正常组织中的表达较低。一些研究表明，间皮素的过量表达和特定癌症的较差预后呈相关关系。这表示间皮素可能也在肿瘤发生发展中起到了一定的作用。

TCR2公司打算在1／2期临床试验中将TC－210用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜／腹膜间皮瘤和胆管癌。2019年1月，FDA批准了TC－210的IND申请，后者预计将在2019年初启动1／2期临床试验。此外，TCR2已经向FDA提交了一份关于TC－210治疗恶性胸膜／腹膜间皮瘤的孤儿药指定申请，并计划为TC－210申请快速通道（Fast Track）。

TCR2的另一个项目，靶向CD19用于治疗CD19阳性B细胞血液系统恶性肿瘤的TC－110，预计将在2019年下半年提交IND。其余的TC－220、TC－310和TC－410均处于临床前开发的早期阶段。除此之外还有TC－310和TC－410等项目正在尝试开发双TRUC－T细胞疗法，旨在通过靶向多个肿瘤抗原来降低实体肿瘤或血液恶性肿瘤中抗原逃逸的可能性。这些第二代TRUC－T细胞还能够整合平台增强功能，以对抗恶性肿瘤微环境。

图11．TCR2研发管线

图片来源：TCR2官网

1．7 RootPath

生物技术公司RootPath于2017年在马萨诸塞州剑桥市成立，另外在杭州设立了中国总部，在广州还设有研发实验室。2018年RootPath曾获得700万美元的种子轮融资。投资方是红杉中国、火山石资本、百度风投和Nest．Bio Ventures。

RootPath的核心技术优势，在于其功能强大的新靶点发现平台。该平台能提供包括单细胞分析、肿瘤诊断和免疫治疗在内的多项服务，覆盖众多当前热门领域，项目未来空间很大。目前，公司已经完成了4项专利申请。

该平台主要有三个应用场景：单细胞分析服务，针对靶点、适应症发现和疾病的伴随诊断；肿瘤诊断，服务于癌症早期发现、健康管理；免疫治疗，比如个性化TCR－T治疗。

现阶段，RootPath把主要精力放在了过继性T细胞治疗和TCR－T的结合上，并且已经获得了大量技术突破。

RootPath的TCR－T疗法不同于传统的单点靶向，可以做到多点靶向，对问题细胞进行“多角度进攻”。目前传统的TCR－T治疗，靶点通常是只有一个抗原，而且这个抗原只局限于一个特定的MHC（Major Histocompatibility Complex），在这种情况下肿瘤是非常容易逃逸的。RootPath认为这是目前TCR－T疗法还不太成功的主要原因。他们通过研发，目前已经可以实现同时靶向多个抗原。

在T细胞的体外扩增方面，目前的技术能够得到的细胞数太少，导致对肿瘤的攻击效果不够强大。例如过继性T细胞治疗，很难在体外把T细胞扩增到足够多的数量，而且回收到体内后细胞数量还很容易继续减少，这样就大大降低了治疗的效果。而RootPath目前已经能够做到在短时间内把细胞数扩增到足够的水平。

从T细胞培养速度来看，RootPath快于目前常见的免疫治疗手段。临床上，体外培养T细胞的最佳时间是2－3星期。超过这个时间，疗效就会大打折扣。但是目前常见的免疫治疗手段，细胞体外培养时间很多都需要超过三周，甚至一月。而RootPath研发出了能够在2－3周时间培养扩增T细胞的技术。

以上技术目前仍在专利申请中，因此没有透露更具体的技术手段。