1．8 Kite Pharma

Kite以业内CAR－T疗法的先驱者之一而闻名。其主导的CAR－T疗法Yescarta已于2017年10月获FDA批准在美国上市。

在CAR－T疗法之外，Kite同时也在开发TCR－T疗法。其中在研KITE－439近日发布临床Ⅰ期实验的早期数据，结果表明靶向16型HPV（HPV－16）E7蛋白的KITE－439能够让部分HPV－16阳性癌症患者获得部分缓解。

在Ⅰ期临床的早期阶段，共有8位转移性HPV－16阳性肿瘤患者接受了KITE－439治疗（表达E7 TCR的T细胞疗法）。在最初接受TCR细胞疗法的6位患者中，回输的T细胞中，90－99％的细胞表面表达E7 TCR。而且在患者接受治疗6周后，仍然可以在外周血液中检测到这种T细胞。这证实了E7蛋白是TCR治疗的病毒靶点。公司计划在年底之前递交使用KITE－439治疗HPV－16 E7实体瘤的IND。

图12．Kite－718研发进度

资料来源：Kite Pharma官网

Kite TCR－T疗法的另一候选产品Kite－718处于Ⅰ期临床状态，靶向的是MAGE A3抗原。这种癌症抗原在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌，以及其他癌症中普遍存在。按设想，这款疗法有望能对多种实体瘤进行治疗。

在一项剂量递增的研究中，17名患有转移性实体瘤的患者在化疗后，接受了MHC Ⅱ类限定（MHC class II restricted），针对MAGE A3的TCR－T疗法。其中，4名患者出现了缓解，1名转移性宫颈癌患者出现了完全缓解，并持续了29个月。此外，3名患者出现了肿瘤尺寸的缩小，他们体内的TCR－T细胞水平在治疗的一个月后也有显著上升。这3名患者里，一名患有尿路上皮癌的患者在治疗后的第19个月时还处于部分缓解中。该研究中没有出现预料外的脱靶毒性，也没有出现和治疗相关的死亡事件。

2．国内研发TCR－T疗法的企业及临床进展

2．1香雪制药（香雪精准）

香雪制药于2012年开始率先开展应用TCR的肿瘤药物开发和TCR－T疗法研究，搭建了以TCR－T技术为核心的高亲和力的免疫治疗药物开发、临床治疗技术研发和转化平台。香雪制药同时拥有高亲和TCR－T和T细胞活化芯（HATac）两大技术，成为全球开展该技术研究和应用的领先企业之一。

2018年6月，广东香雪制药有限公司旗下独资子公司香雪精准医疗有限公司与国际生物制药企业Athenex成立了合资公司“Axis Therapeutics”。新公司通过整合双方的优势资源，建立针对肿瘤的细胞治疗全球研发和应用平台，共同推进TCR－T细胞治疗技术的研究、开发和临床应用的国际化推广。

香雪制药的高亲和TCR－T新药TAEST16001，目前正在国内开展临床Ⅰ期研究，并已经与凯杰（苏州）签署战略合作协议共同开发伴随诊断产品。初步研究显示TAEST16001的疗效、特异性、安全性均很好。在接受治疗的6名患者中，2名患者显示出部分反应；4名患者表现稳定，其中2名在治疗后不久肿瘤坏死明显。此外，该疗法还表现出了可控的安全性，而且没有产生中枢神经系统的不良反应。

图13．香雪TCR－T细胞免疫治疗研发管线

图片来源：xlifesc

除了用细胞的形式来治疗之外，香雪也开发了HATac技术，把高亲和性的T细胞受体做成水溶性的分子——高亲和T细胞活化芯（HATac）。

HATac分子是TCR与pHLA形成的复合体。该分子一端通过识别肿瘤细胞呈递的HLA抗原来与肿瘤细胞结合，另一端通过TCR与病人体内的自身T细胞结合。肿瘤细胞可以通过这种分子被T细胞识别，进而被活化T细胞消灭。

像HATac这样的水溶性分子被业界认为是比TCR－T更具发展前景的治疗方法。目前，该技术已经可以系统性地将TCR的亲和力由微摩尔级提高到皮摩尔级，并借助TCR和功能分子的融合赋予T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。

图14．香雪TCR介导的HATac研发管线

图片来源：xlifesc

2．2 恒瑞源正

2015年7月江苏恒瑞医药集团有限公司与深圳源正细胞医疗技术有限公司合资成立恒瑞源正生物科技有限公司，主营免疫治疗产品开发，资金投向主要是MASCT、PD－1和实体瘤TCR－T。

恒瑞源正从接受了MASCT多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗并响应良好的肿瘤患者中，利用肿瘤抗原特异性TCR免疫组库测序技术，筛选出特异性靶向肿瘤细胞的TCR，并获得其遗传信息，建立针对不同肿瘤抗原以及适合不同MHC亚型人群的TCR库，以对肿瘤病人进行更精准的治疗。

目前，公开信息中未获得该公司的TCR－T相关项目进展。

2．3 优瑞科

优瑞科生物技术公司（Eureka Therapeutics）致力于开发针对实体瘤的新型T细胞免疫治疗。2006年在旧金山湾区成立，2007年在北京成立分公司。

优瑞科生物技术公司曾公布其专有的“ARTEMIS”抗体－TCR（AbTCR）受体平台的临床前研究数据。该数据证明AbTCR－T细胞与现有的抗CD19的CAR－T细胞具有一致的抗癌效力，但炎性细胞因子的产生显著降低，能够减少CRS（细胞因子突释综合征）和NT（神经毒性）的风险。

优瑞科的AbTCR将抗体的Fab结构域与来自γδTCR的效应结构域融合，将抗体识别的亲和力和特异性与T细胞的肿瘤细胞毒性潜力相结合。这样既可以利用内源性TCR信号转导途径，同时通过使用TCR－mimic（TCRm）抗体靶向肽－MHC复合物或使用常规抗体靶向细胞外抗原，具有灵活性。与TCR－T平台类似，AbTCR能够与CD3复合物结合，使得抗原／AbTCR参与触发内源性T细胞活化和调节途径。然而，与大多数TCR－T平台不同的是，基于γδ TCR的细胞内结构域和用于靶识别的抗体结合部分，AbTCR平台能够扩展到非MHC限制的目标（例如CD19），并且避免了与T细胞内源性αβTCR的错配风险。此外，γδ TCR亚基对CD3具有比αβTCR更高的亲和力，有利于增强下游转导信号。

图15．AbTCR的结构

图片来源：Cell Discovery、新浪医药新闻

2．4 药明巨诺

上海药明巨诺生物科技有限公司是一家专注于最新细胞治疗技术领域的临床阶段的创新型生物科技公司，由药明康德集团和美国巨诺（Juno）公司在2016年2月共同创建，－共同开展CAR－T和TCR－T疗法的研发和生产。

药明巨诺CAR－T产品JWCAR029的IND申请目前已获得国家药品监督管理局（CNDA）批准，这是国内首个获准临床的以CD19为靶点的CAR－T产品。

目前，公开信息中未获得该公司的TCR－T相关项目进展。

2．5 深圳因诺免疫

因诺免疫是一家细胞免疫治疗技术研发商，基于基因工程等技术，研发包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、CAR－T细胞疗法、TCR－T细胞疗法等治疗方案，为肿瘤免疫治疗领域提供新方案。

因诺提交的CAR－T细胞产品“因诺卡替－19细胞注射液”新药临床试验申请已获NMPA正式受理，该产品主要针对成人复发或难治性急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤。

因诺和深圳市第二人民医院肿瘤科田耕博士团队在《Oncology Letters》杂志报道靶向NY－ESO－1的TCR－T细胞技术治疗难治或复发性肺癌患者的初步临床研究成果，展示了良好的安全性和有效性。

TCR－T细胞治疗晚期恶性肿瘤的临床研究（美国临床试验注册号：NCT02457650），主要包括晚期转移性滑膜肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤及神经母细胞瘤等各类晚期恶性肿瘤。

2．6 深圳宾德生物

深圳宾德生物技术有限公司（Shenzhen BinDeBio Technology Co．，Ltd．）是一家以美国宾夕法尼亚大学CAR－T研究团队及中国科学院深圳先进技术学院为科研核心团队，以国际联合免疫治疗研究中心为科研基地，以CAR－T及TCR－T细胞免疫技术治疗血液病和多种实体瘤的高科技生物技术公司。

2．7 可瑞生物

可瑞生物成立于2015年，总部位于北京昌平的北大医疗创新谷，核心产品是通用型TCR－T（UTCR－T），目前完成了关键技术平台和早期产品的建立，并开始规划和申报核心专利。据悉，可瑞生物已经建立了较完善的TCR－T研发技术体系，涵盖特异性肿瘤抗原筛选鉴定、T细胞免疫表位鉴定、表位特异性TCR克隆、TCR亲和力优化和TCR临床前验证等技术平台。目前可瑞生物计划在2019年末启动TCR－T治疗肺癌的临床试验。

可瑞生物构建了由靶抗原精准定位系统、TCR亲和力优化系统、高效临床级别慢病毒生产系统和成熟的基因编辑平台构成的核心技术体系，并正在规划一个含有8－10项专利的专利池，以全方位保护该技术体系。

图16．可瑞生物技术流程