肿瘤不可怕,初次成功治疗后的肿瘤复发,才是造成癌症病人死亡的主要原因之一。而休眠癌细胞的重新激活是导致这一现象的元凶。

“我们知道的是,癌症复发可能是因为一些癌细胞逃过了之前的治疗,并隐藏在我们的身体中,” 来自威斯达研究所(The Wistar Institute)的 Michela Perego 说,“不幸的是,对于这些癌细胞是何时、如何从休眠状态下被重新唤醒问题,我们还知之甚少。”

为了解答这个难题,Michela Perego 和其他合作者利用肺癌和卵巢癌细胞的休眠模型,发现了一种由压力和中性粒细胞介导的休眠癌细胞再激活机制 。

相关论文以 “Reactivation of dormant tumor cells by modified lipids derived from stress-activated neutrophils” 为题,发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上。

(来源:Science Translational Medicine)

癌细胞的 “休眠” 和 “苏醒”

恶性肿瘤在手术切除、化疗、放疗后的复发,是造成癌症病人死亡的主要原因。不同类型的癌症复发率不同,但对于侵袭性恶性肿瘤,如小细胞肺癌来说,复发往往被描述为 “规律” 而非 “意外”。

2013 年,一项关于小细胞肺癌的临床研究显示,在成功进行手术后的 26 个月中,42 个病人中只有 24 个没有出现复发。研究人员认为,癌症的复发是 “躲过” 治疗、处于 “休眠” 状态的癌细胞重新激活造成的。

癌细胞的扩散发生在癌症发展的初期,扩散的癌细胞能够在形成新的肿瘤前保持长期的休眠状态。癌细胞的休眠状态主要包含两个条件:一是癌细胞数量稳定,即癌细胞的增殖和死亡速度相同;二是癌细胞处于可逆的细胞周期阻滞状态,细胞分裂暂时减慢或停止。

而且,研究人员还发现,肿瘤休眠似乎是以衰老的形式存在,衰老状态的肿瘤细胞能够更好地逃脱现有的癌症治疗以及隐藏在休眠状态中。

但是,与普通细胞完全不同,癌细胞的衰老是可逆的,它不但不代表癌细胞即将被消除,反而有利于癌细胞在生物体中藏匿。衰老的癌细胞代谢水平低,留存时间长,并且能够激活干细胞特性程序(stemness program),具有更高的致瘤性。

那么,休眠的癌细胞是怎么被 “唤醒” 的呢?这个问题至今仍没有明确的解答。

此前的研究发现,炎症反应能促进肿瘤细胞的生长,并且在炎症反应中具有重要功能的髓源性细胞(myeloid cell)也是肿瘤微环境的主要成分。髓源性细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophils, PMN)和单核细胞。

图 | 中性粒细胞(来源:AAAS)

在免疫应答反应中,被激活并具有免疫抑制功能的多形核中性粒细胞被称为多形核髓源抑制细胞(polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell, PMN-MDSC)。PMN-MDSC 被证明与肿瘤形成相关:在病理情况下,PMN-MDSC 受癌细胞发出的趋化因子刺激,聚集于肿瘤和外周淋巴器官,并产生免疫抑制因子,通过抑制免疫反应 “协助” 癌细胞逃避免疫攻击。PMN-MDSC 的聚集是癌症发展的标志,并且与肿瘤对癌症治疗产生抗性相关。

因此,研究人员认为,PMN-MDSC 可能是探索休眠癌细胞再激活的出发点。