压力与休眠癌细胞再激活 

压力,指的是生物体对压力源的反应,是身体对于威胁、挑战和障碍的应激响应。压力是为了适应环境威胁而进化出的机制,主要通过激活交感神经系统、释放压力激素、调节相关的生理反应,从而做出对抗或逃脱的反应。

所以从这个角度来看,压力对于我们来说是必不可少的,在生活中,无论是闪避迎面而来的汽车,还是死线前打鸡血似地工作,都少不了压力的帮助。

然而, 作为 “生存必需品” 的压力,也会给健康带来负面影响 。

短期的压力能够增强免疫系统,但长期的压力则会抑制免疫系统并导致病毒感染风险的增加。长期压力还会导致更高的心率、血压、炎症反应、胰岛素抵抗和腹部肥胖,因此也会增加心血管疾病、糖尿病的患病风险。

此外,压力的危害还在于心理健康方面。压力性事件与抑郁情绪和抑郁症相关,在经历重大压力性事件的人中,约 20%-30% 会患抑郁症,而压力感受增加也是抑郁症和焦虑症的特征之一。

为了探究 PMN-MDSC 与休眠癌细胞再激活之间的联系,研究人员在小鼠身上构建了休眠肺癌细胞模型,并向肺癌细胞中分别添加了 PMN、PMN-MDSC,以及其他与肿瘤发生相关的髓源细胞和淋巴细胞,结果发现其中只有 PMN-MDSC 能激活休眠的癌细胞。这说明 PMN-MDSC  能够激活休眠癌细胞,而 PMN-MDSC 与  PMN  间的差异是寻找唤醒休眠癌细胞效应因子的关键 。

         图 | 休眠癌细胞再激活效应因子检测(来源:Science Translational Medicine)

与 PMN 相比,PMN-MDSC 会表达大量的 S100A8/A9 蛋白,而 S100A8/A9 的缺失也会大大削减 PMN-MDSC 的免疫抑制功能。为了探究 S100A8/A9 在 PMN-MDSC 激活休眠癌细胞中扮演的角色,研究人员用功能性敲除 S100A8/A9 的小鼠(S100A9 KO)进行了下图中的实验。

结果显示,相比于野生型小鼠,S100A9 KO 小鼠在添加 PMN-MDSC 的情况下肿瘤发生率明显降低。这表明 S100A8/A9 是 PMN-MDSC 激活休眠癌细胞的关键 。后续的实验显示,添加 S100A8/A9 的 PMN 也能激活休眠癌细胞,进一步证实了这一发现。

图 | 检测 S100A8/A9 缺失对 PMN-MDSC 激活休眠癌细胞的影响(来源:Science Translational Medicine) 

那么,又是什么因素导致了 S100A8/A9 的产生呢?

此前的临床调查发现,癌症的发展和长期的压力相关。据此,研究人员检测了压力激素,如肾上腺素、去甲肾上腺素(NE)、皮质醇和血清素,对于 PMN 释放 S100A8/A9 的影响。

最新的实验结果也显示,这些压力激素的添加能够引起 PMN 迅速释放 S100A8/A9,进而引起休眠癌细胞的再激活,且 β- 受体阻断剂能阻断 NE 介导的 S100A8/A9 释放效应。这说明压力激素可能通过介导 PMN 释放 S100A8/A9,从而激活休眠癌细胞 。

为了进一步验证这一发现,研究人员再次针对压力对休眠癌细胞的激活效应进行了体外、体内实验和临床调查。

体外实验中,研究人员用化疗药物顺铂对小鼠肺癌细胞、人类肺癌和卵巢癌细胞进行处理,使其进入细胞周期阻滞状态,以模拟化疗导致的癌细胞休眠,在此基础上重复之前的实验,得到了一致的结果。

体内实验中,研究人员将体内含有休眠癌细胞的小鼠单独禁锢在塑料容器中长达 3 周,以营造压力情境,这导致了小鼠血液 NE 浓度上升,在此基础上再给小鼠注射 PMN。结果显示,相比于无压力的小鼠,有压力的小鼠休眠肿瘤发生率明显上升,而 β- 受体阻断剂能阻断这一效应。

研究还发现,体内添加一种对具有选择性中和活性的药物他喹莫德(tasquinimod)能够消除压力对休眠癌细胞的激活效应 。

临床调查中,研究人员还检测了 80 个接受肿瘤切除手术的非小细胞肺癌病人术后 3 个月的血清样本中 S100A8/A9 的浓度,发现血清中 S100A8/A9 浓度高的病人癌症复发时间明显更短。

综上所述,研究人员推测,压力诱导癌症复发的过程可能是这样的:压力激素导致 PMN 迅速释放 S100A8/A9,S100A8/A9 激活髓过氧化物酶(MPO),MPO 又氧化修饰脂质,被修饰的脂质由 PMN 释放并上调休眠癌细胞的纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路(FGFR 通路高表达与促进细胞分裂、癌症发生密切相关),从而使它们重新激活并形成新的肿瘤病变。

控制压力是告别 “肿瘤君” 的要点 

研究人员表示,本研究揭示了压力和 PMN 与癌症早期复发之间的联系,并尝试探究了相关机制。同时,研究的结果也给癌症治疗带来了新的启发和警示:压力控制是癌症治疗需要注重的因素。

“我们认为,对正在接受癌症治疗的病人进行压力激素监测可能是十分重要的。”Michela Perego 说。

基于本研究的结果,Michela Perego 推测,控制压力激素的水平可能帮助癌症病人抑制肿瘤的复发。但她同时强调,对于人类的癌症治疗方案,得出明确的结论还需要进一步的研究。

除了监测癌症病人的压力激素之外,本研究还为降低压力诱导的癌症复发提供了两种治疗用药新思路。

第一种是使用 β- 受体阻断剂阻断压力激素 NE。事实上,2015 年的一项临床调查已经发现,β- 受体阻断剂的使用能够降低乳腺癌的复发率和致死率,为这一方案的可行性提供了佐证。

第二种则是使用试验抗肿瘤药物他喹莫德靶向阻断 S100A8/A9。尽管他喹莫德在三期临床试验中没能显著提高总存活率,但论文作者们仍然认为,使用他喹莫德或类似的治疗方案,或可有效延缓肿瘤的初期发展。

当然,这项最新研究给我们最大的启示,就是学会释放压力!!!(手动头秃)