CAR－T挑战实体瘤，Celyad临床初期效果可观

CAR－T治疗血液瘤的前景普遍被人看好，但是在治疗实体瘤上却是一个难题。而90％的肿瘤都是实体瘤，用CAR－T治疗实体瘤面对的技术难题不仅有靶点难找的问题，实体瘤相对于血液瘤特殊微环境，也给CAR－T治疗实体瘤带来了不少挑战。

11月13日，Celyad公司宣布他们正在进行的临床Ⅰ期中，将CAR－T与化疗结合，成功缩小了三名患有侵袭性结直肠癌的患者的肿瘤，其中一名患者直接进入了缓解期，而18名患者的完整结果预计在2019年可以出来。

而在另一项临床试验中，未接受化疗的11名患者中，4名实体瘤患者症状缓解下来。种种数据都证明，Celyad在实体瘤领域取得的进展非常可观。

Celyad是比利时一家专注CAR－T细胞疗法的生物制药公司，公司成立于2007年，已经完成4轮融资，总金额6630万欧元。该公司旨在开发治疗癌症的标杆性技术，覆盖膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病（AML）、多发性骨髓瘤7种癌症，目前有3个正在开发的临床项目CYAD－01、CAR－T NKp30和CAR－T B7H6。

Celyad部分研发管线

其中值得关注的是该公司的CYAD－01项目，这与传统的CAR－T不同，CYAD－01疗法中CAR包含的是完整的人类自然杀伤蛋白（NKG2D）受体，这种受体在正常细胞中含量很少，而当细胞癌变时含量会大幅上升，因为自然杀伤蛋白靶向多种不同的癌症类型，可以从多个方面攻击实体瘤。

基于γδT细胞的新型CAR－T有望直击实体瘤

传统CAR－T疗法基于的还是αβT细胞，这也是T细胞最常见的亚型，但是传统CAR－T也存在一些副作用，让疗效不能发挥到极致。而在早在2015年，一种在T细胞中占比仅5％的γδT细胞特定亚型，被认定是肿瘤中它的浸润是患者预后良好的最佳预测指标。相对于αβT细胞，γδT细胞是第一道免疫屏障，能够直接定位和破坏由癌症相关转化所引起的“应激”细胞，这是未修饰的αβT细胞所不具备的能力。

7月19日，吉利德科学旗下Kite公司与Gadeta生物技术公司达成合作，研发基于γδT细胞受体的CAR－T疗法。这是一个全新的研究领域，也为CAR－T治疗实体瘤带来可能。

前文说到实体瘤不能如血液瘤一样直接应用CAR－T治疗的其中一个原因在于实体瘤没有好的靶点，而这种γδT细胞的另一个优势在于，它识别抗原不用依赖特定的靶标（组织相容性复合体MHC），而可以独立识别MHC，是一种现成的CAR－T候选细胞，这就为使用CAR－T细胞治疗实体瘤开辟了新道路。

图片来源：Gadeta官网视频截图

Gadeta是荷兰一家开发癌症创新免疫疗法的生物公司，该公司基于γδT细胞受体（TEG）的创新CAR－T疗法对血液瘤和实体瘤的治愈都有很大潜力。Gadeta成立于2015年，已完成两轮融资，募集资金700万欧元。

一种保护机体免受免疫系统攻击的神奇CAR－T

前文提到的CAR－T技术都是为了增强T细胞在某一方面的功能，而TxCell应用的CAR－T却是为了保护靶点免受免疫系统攻击。这种“不随大流”的CAR－T细胞就是调节性T细胞或CAR－Treg，在大多数用CAR－T治疗癌症的潮流下，TxCell开发CAR－T治疗自身免疫性疾病。

TxCell是法国一家应用细胞疗法治疗自身免疫性疾病的生物公司，可以说是市面上唯一一家将精力投放在CAR－Treg细胞的公司，拥有专有的CAR－Treg技术生产开发，是一家具有特色且特立独行的公司。该公司成立于2001年，融资5次，累计金额7170万欧元。在今年7月23日，Sangamo Therapeutics以7200万欧元收购了TxCell，利用其专有的CAR－T技术预防器官移植的免疫排斥和治疗自身免疫疾病。

Tregs是人体内天然存在的一类T细胞亚群，可以抑制杀伤性T细胞的活性，控制免疫应答在一定正常范围内，保持机体免疫调节的平衡。

TxCell将Treg与自身免疫疾病需要的CAR靶向结合，将这些修饰过的CAR－Treg细胞送到炎症等疾病的病发区，抑制特定组织中不需要的免疫反应，相对于传统免疫抑制药物的降低整个免疫系统活性，CAR－Treg治疗自身免疫疾病是精准且高效的。

TxCell部分研发管线

TxCell目前进展最快的是产品TX200（靶向人类白细胞抗原A2，HLA－A2），预计在2019年完成在欧洲的临床I／II试验申请，对肾移植的患者进行治疗评估。