细胞疗法副作用CRS

CAR－T技术可以说是医学界现在的一个宠儿，然而CAR－T也并非百利无害，当今进行CAR－T疗法最要谨慎处理的就是细胞因子释放综合征（CRS），这是由于CAR－T细胞与肿瘤接触后大量增殖并产生一系列细胞因子，形成细胞因子风暴，对患者身体造成一系列损害的综合征，严重可能直接危及病患生命。

自CAR－T技术兴起以来，伴随着不少对CRS进行研究，寻找处理CRS副作用的解决办法。这里简单介绍两家在2018年在CRS研究上有成效的公司。

Cynata Therapeutics：诱导多能干细胞生成现成MSCs保护机体免受CRS

9月24日，Cynata Therapeutics公司发表报告，称其在研的间充质干细胞疗法在早期的小鼠实验中，已经显示出非常好的结果，让小鼠缓解了在CAR－T过程中严重的CRS反应。

Cynata Therapeutics是澳大利亚一家研究干细胞和再生医疗的生物公司，成立于2003年，于今年5月IPO上市融资520万欧元。该公司开发了一种干细胞技术平台Cymerus？，该平台能够将多能干细胞（iPSC）诱导成间充质血管母细胞（MCAs），再由MCAs生产大量间充质干细胞（MSCs），这种几乎能由单个干细胞供体实现无限量生产，摆脱了需要寻找捐赠者新供体的限制。

间充质干细胞（MSCs）是干细胞中一种重要组成，可被诱导成心肌细胞、神经细胞等重要组织，是理想的修复机体衰老、损伤、病变的种子细胞。而Cynata的间充质干细胞疗法，将MSC注射到人CRS小鼠模型中，观察不同变量（时间、环境、位置）下，小鼠体内细胞因子的变化情况。

结果显示通过静脉注射，接受一剂量MSCs治疗的小鼠在24小时后CRS症状改善最为明显，MSCs可以保护小鼠免受CRS的影响，产生“持续和显着的体温降低”，并增加有益免疫活性的细胞标记物。

Cynata正计划与细胞免疫疗法的公司合作，将间充质干细胞疗法与CAR－T应用一起，限制CRS，使CAR－T疗法达到最佳的治疗效果。

Eureka Therapeutics：开发TCR模拟抗体，用天然路径降低CRS

11月21日，Eureka Therapeutics在《Cell Discovery》公布了其ARTEMIS？技术平台进行CAR－T的临床前研究数据，报告显示，AbTCR－T细胞与现有的抗CD19 CAR－T细胞具有同样的抗癌效力，尤其值得关注的是，AbTCR－T细胞处理后的实验组炎症细胞因子释放显着减少，大大降低CRS和神经毒性（NT）风险。

Eureka Therapeutics是美国一家专注细胞疗法治疗癌症的生物公司，成立于2006年，迄今完成五轮融资，融资总额8390万欧元。该公司有ARTEMIS？和E－ALPHA？两个技术平台，前者应用天然T细胞与细胞内在调节机制结合治疗癌症，后者是一个抗体开发平台，包含超过1000亿个克隆的独特抗体序列。

之所以会发生CRS，是因为T细胞过于活跃。如果CAR－T在攻击癌细胞时，T细胞异常活跃就会产生过量细胞因子引发细胞因子风暴，造成CRS。

而T细胞异常活跃多是由于CAR－T细胞中抗体和共刺激信号被放在同一个结构（CAR受体）中导致的，而Eureka Therapeutics研发的ARTEMIS受体则不再应用抗体和共刺激信号的结合的形式，而是将抗原结合区域（Fab片段）工程化到γδTCR链的效应结构上，让ARTEMIS受体与内源性CD3链形成多聚T细胞信号复合物，利用TCR受体自然的激活和调节途径来控制细胞因子的产生。

Eureka Therapeutics创始人兼CEO刘诚博士

Eureka Therapeutics创始人兼CEO刘诚博士表示，传统认为CRS是CAR－T疗法不可避免的副作用，但是我们的临床试验已经证明，疗效和CRS有可能脱钩，带来更安全的T细胞疗法。同时表示，公司将TCR模拟抗体与T细胞疗法结合，也会是未来治疗实体瘤的有力工具。

细胞免疫疗法应用最广的是在癌症领域，通过clinicaltrials．gov数据分析，目前全球进行的临床细胞免疫疗法有1722例，其中1532例是用以治疗各种癌症，有399个临床研究是明确应用CAR－T技术进行试验。

全球都在如火如荼进行细胞免疫疗法研究，争抢这一片蓝海。相信在科技的推动和科研人员的不懈努力下，未来细胞疗法攻克的不仅是血液瘤，实体瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等等在未来都可以迎来新疗法，让技术改变生活，共同见证新技术的成长。