篇前语：谈起耐药性细菌，一般人也许觉得离我们还比较遥远。但实际上，耐药性细菌的全球性威胁已经是山雨欲来，寻找有效的新对抗手段迫在眉睫。

从去年年末到今年年初，在噬菌体抗感染领域连续发生了三例大型的合作交易：

Locus Biosciences以＄8．18亿授权强生开发及商业化其工程化噬菌体技术平台及管线

Bioharmony Therapeutics与勃林格殷格翰签订了总价值约＄5亿的噬菌体裂解酶在研产品授权协议

iNtRon Biotechnology也与Roivant达成了总价值＄6．67亿的一噬菌体裂解酶药物的授权

令人不禁对噬菌体刮目相看。

噬菌体有可能从耐药性细菌中解救人类吗？它究竟是何方神圣？该领域的研究目前到了什么阶段？有哪些投资机会和投资逻辑？本文将为读者一一道来。

抗生素在细菌耐药性面前陷入僵局

细菌耐药性对人类健康造成巨大挑战

青霉素在二战期间的发现和临床应用，标志着人类对抗细菌感染步入了抗生素时代。青霉素和随后出现的头孢类、四环素类、大环内酯类、碳青霉烯类等各种类型的抗生素在帮助人类对抗细菌感染性疾病方面立下了赫赫战功。迄今为止，仍然是人们治疗感染的重要手段。

然而，细菌在抗生素的选择压力下会通过突变产生耐药性。由于传统抗生素的多年使用，近年来，细菌耐药日益成为全球范围的公共健康问题。尤其是细菌间的耐药基因传递导致了多重耐药菌甚至超级细菌的出现，使人类面临着无药可用的不利局面，严重威胁着人类的健康。

据2016年英国政府的一份报告显示，目前每年因细菌耐药造成约70万死亡病例，如果不加以控制，到2050年这一数字将攀升至1000万，与目前每年死于癌症的人数相当。另一份美国的2013年的报告显示，单单在美国，每年患上因耐药性细菌导致的严重感染的人数高达200万人，导致的直接医疗支出高达200亿美元。

下图来自RAND的一份研究报告（图中人口单位：百万人），报告预计按目前医疗水平，到2050年，细菌抗生素耐药率将提高到14％，全球感染上多重耐药菌的人数将高达4．44亿人。对有效的治疗手段的需求已经刻不容缓。

新型抗生素研发困境重重

面对日益严峻的细菌耐药威胁，人们也在积极投入新型抗生素的开发，然而新型抗生素的进展并不如人意，尤其是进入21世纪以来，新型抗生素的研发进展趋缓。据统计，21世纪10年代在美国新上市的抗生素数量陷入新低，仅为9个，不到20世纪80年代或90年代获批数量（分别为29个和23个）的一半。

更严重的是，这些上市药物的市场表现大部分不如人意，除了达托霉素等少数成为重磅药物外，大部分药物的市场表现十分平庸，这严重打击了人们研发新型抗生素的积极性。

新型抗生素回报有限，开发陷入低谷的原因是多方面的。

一方面，大部分新药的处方量很低，且没有相匹配的高定价：从保护新药的角度看，为避免细菌对新药产生耐药性陷入无药可用的局面，新药往往在临床最后一线使用，因此使用量远小于一线用药。而新药的研发成本高达数亿美元以上，为收回新药的研发成本，研发企业只能将新药给予高定价。

但在目前医药主流国家的支付环境下，抗生素的高定价难以获得支付方的支持，这反过来又限制了新药的处方量。

另一方面，新型抗生素解决临床问题的能力其实比较有限，原因在于：在细菌耐药性出现前，由于将出现的耐药机制不明，人们难以提前进行新药研发。而在细菌出现耐药性变异后，新药均需要数年的时间完成从立项到上市的全流程。这种研发周期的滞后性造成新药永远在追赶细菌变异的脚步，实际上并不能充分满足临床治疗的需求。

解决细菌耐药性或需另辟蹊径

从上述的分析，能解决目前临床问题的理想抗菌药应具有以下特点：

（1） 适应症人群大，最好能一线使用。广泛的使用人群能降低药品高定价的压力，这不仅容易获得支付方的支持，甚至能由患者较容易地承担而无需完全依赖医疗保障系统；

（2） 临床效果卓著，较原有治疗方案能显著降低感染的死亡率。如果是作为临床一线用药，最好还能有效预防耐药性感染的出现，这样不仅能起到降低死亡率的效果，还能有效降低因治疗耐药性感染而产生的高额医疗支出；

（3） 具有独特的杀菌机制，药效不受目前细菌耐药机制的影响（无交叉耐药）。同时细菌不易发展出耐药性，或是在耐药性出现后可以快速发展迭代予以克制；

（4） 具有成本比较便宜、易于保存和使用等特点。以上第三个特点是传统抗生素所难以提供的，因此目前科学家们也在积极研究抗菌肽、噬菌体等完全不同于传统抗生素的新型抗菌手段。其中，噬菌体作为一种天然存在的细菌克星以及其一系列特性，使其再度受到人们的密切关注。

噬菌体有望成为对抗耐药性细菌的新武器

细菌的天敌

噬菌体（becteriophage，phage）是能感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，随着细菌进化了亿万年，是细菌的天敌。噬菌体可存在于多种生态环境中，种类繁多，数量多达1031，约为细菌数量的10倍。

噬菌体可分为烈性噬菌体和温和噬菌体（也叫溶原性噬菌体）。烈性噬菌体是指凡在短时间内能连续完成噬菌体裂解周期而实现其繁殖的噬菌体。烈性噬菌体进入菌体后就改变了宿主的性质，使之成为制造噬菌体的工厂，大量产生新的噬菌体，并通过释放裂解酶导致菌体裂解死亡，同时释放出大量的新噬菌体去感染更多的宿主菌。

温和噬菌体是指凡吸附并侵入细胞后，噬菌体的 DNA 只整合在宿主的核染色体组上，并可长期随宿主 DNA 的复制而进行同步复制，在一般情况下不进行增殖和引起宿主细胞裂解的噬菌体。目前具有抗感染实用价值的噬菌体均属于烈性噬菌体。温和噬菌体不能杀灭细菌，相反地，可能会起到帮助耐药基因传递的作用。

独特的杀菌机制

每种噬菌体通过对细菌表面的特定受体进行识别，特异性地分辨出所针对的细菌类别，对其进行侵袭（包括烈性噬菌体和温和噬菌体）及杀伤（仅指烈性噬菌体）。

烈性噬菌体的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、装配、裂解（通过产生裂解酶来实现）等五个环节（见下图），实现自身的复制和对目标细菌的裂解。噬菌体裂解细菌的过程十分高效，据研究，从一个噬菌体开始，在经过4个裂解周期后，能裂解多达数十亿个宿主细菌。

细菌固然有可能产生对噬菌体的抵抗性，但这些抵抗性在机制上与传统抗生素的耐药性完全不同，——一般而言，细菌有可能通过Crispr／Cas9等途径排除噬菌体的基因，或者改变表面受体的类型使噬菌体无法识别等机制产生对噬菌体的抵抗性——因此，噬菌体与抗生素两者无交叉耐药。

此外，噬菌体对不带有所针对受体的细菌类别及真核细胞没有伤害，对人体细胞具有高度的安全性。

悠长的应用历史

从首次发现到现在，噬菌体的研究和应用已经经历了上百年的历史。噬菌体的发现可追溯到1896年，英国细菌学家Hankin在印度的河流中发现了有抗菌活性的物质。这种物质是可过滤的、热不稳定的，并发现它限制了霍乱病的流行。

1915年，英国微生物学家Frederick Twort报道，在研究牛痘病毒时，发现存在某种物质，能通过微孔滤器并摧毁培养的细菌。他用简短的笔记的形式公布了这一发现，但是在当时并没有引起人们的重视。

随后在1917年，加拿大的Félix d＇Herelle在法国巴斯德研究所中又独立地发现痢疾杆菌噬菌体。随后d＇Hérelle进行了大量的研究，同时尝试利用噬菌体治疗人体细菌感染，取得了很大的成就，多次获得诺贝尔奖提名（但最终未获奖）。

步入20世纪20年代，人们开始积极使用噬菌体治疗各类细菌性感染。尽管当时人们对噬菌体的杀菌机制并不了解，仍然取得了一定的成功。20世纪40年代是噬菌体研究的重要时期，这个时期主要关注噬菌体的吸附、侵入、复制、组装、释放这一系列由亲代到子代的生命周期的研究，人们对噬菌体的杀菌机制逐渐有了深入的了解。

然而，青霉素在二战期间的发现和临床应用，改变了人类对抗细菌的历史进程。在当时，抗生素治疗不仅有效性突出，其广谱性也使人们在用药前无需做严格的菌种鉴定。抗生素的这些优点使它迅速占据了抗菌舞台的中心，使得西方科学家们逐渐丧失了使用和研究噬菌体的兴趣。

而相反的，由于隔离于西方抗菌素技术的发展，俄罗斯科学家们持续发展噬菌体疗法。在二战期间，苏联主要使用噬菌体治疗士兵的多种细菌性疾病，如痢疾及坏疽。2012年出版的一本专著《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆盖了相关文献。

延续到了今天，在许多东欧国家仍有比较广泛地使用噬菌体，例如格鲁吉亚等国还有主要的噬菌体治疗研究所。

抗生素自研发以来，一直被认为是预防和治疗细菌病的有力武器。但是近年来，由于对抗生素的使用缺乏管制，药物大量滥用，致使多种致病菌产生耐药性，药物的治疗效果显著下降。并且由于细菌耐药基因的相互传递，耐药菌的耐药谱也在不断的扩大，出现了多重耐药菌甚至超级细菌。

与此同时，如前所述，新型抗生素数量的显著下降，也令人们的抗菌武器库捉襟见肘，助长了耐药性细菌感染的威胁。除此以外，人们也发现抗生素的使用有可能造成肠道菌群紊乱，引发炎症性肠病和艰难梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。

在这种情况下，噬菌体作为治疗细菌感染的手段，重新引起了西方科学家的关注和积极探索，一些噬菌体的成功临床应用个案被陆续报导。

例如2012年，美国康涅狄格州报导了一起利用噬菌体治愈顽固性胸腔感染的例子。2016年，加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）报道了一起利用噬菌体治愈鲍曼不动杆菌感染者的例子，且随后同一团队还陆续治愈了5个感染患者。这些案例取得的积极结果，增强了人们对噬菌体疗法的信心和期望。

不可忽视的是，在这五六十年间，多种学科和工程技术均取得了长足的发展，人们对噬菌体的治疗机制有了清晰的了解，并克服了噬菌体表征、生产、质控、保存方面的一系列挑战，这些都为噬菌体在医疗领域的标准化使用奠定了良好的基础。

额外值得一提的是，即使在美国，噬菌体用于食品处理也已经有十多年的历史，主要用于李斯特菌等致病菌的杀灭，具有效力高、无残留等突出优点，其安全性得到了长时间使用的验证。