噬菌体的特点和临床应用潜力

根据噬菌体的特性及目前的研究，科学家们认为，与传统的治疗方案相比，噬菌体杀菌方案具有用量少、效力强、特异性高、副作用低等特点，具体总结于下表左列。这些特点不仅使噬菌体在对抗耐药性细菌方面有显著价值，同时也有助于避免对正常细菌的杀伤，不致造成菌群紊乱并引起一系列问题，其临床应用价值总结于下表右列。

正是由于噬菌体展现了这些优异的特性和巨大的应用潜力，无怪乎强生、勃林格殷格翰等国际著名药企对它另眼相看，不惜投入重金也要在这个领域占据一席之地。

噬菌体药物的研发和监管在国外迅速发展，国内有待迎头赶上

由于噬菌体属于微生物，具有一系列不同于传统药物的特性，因而传统药物的研究方式和监管路径并不适用于噬菌体药物，客观上也成为了噬菌体疗法发展的主要障碍。故在讨论噬菌体疗法的研发进展的同时，也有必要对不同国家地区的监管政策作深入的了解。

国外：监管部门积极配合，研发企业活跃

在这里，我们主要讨论监管严格的欧美国家的业界进展。

在美国，FDA于2016年5月，允许了第一个体表给药的噬菌体疗法的临床试验。2019年1月，允许了第一个静注给药的噬菌体疗法的临床试验。这两个事件标志着世界最大医药市场的监管路径已经开放。

由于噬菌体药物的特殊性和历史安全性，FDA无需企业在申报临床时提交噬菌体药物的药代动力学和毒理实验研究资料。

特别地，据2017年FDA召开的关于噬菌体疗法的研讨会的记录显示，FDA有可能在考虑将噬菌体药物纳入到类似于疫苗的监管方式中，即允许产品在必要时（如：耐药性出现时）进行一些噬菌体组成的增改而无需重新进行临床试验及申报。如果上述监管方式最终实现的话，噬菌体将较传统抗生素具有一个巨大的优势——成为一个可以迅速进化的药物，以对付对原有配方产生耐药性的细菌。

此外，除常规监管途径外，FDA已多次给予噬菌体药物用于紧急情况下（compasionate use）的临床使用的绿色审批通道。

在欧洲，EMA认为现有的任何药品的监管路径均不适用于噬菌体疗法，需要为噬菌体疗法制定较为独特的监管路径。

但总体上，欧洲对于噬菌体的态度较为开放和乐观。欧盟此前已经资助了一个跨国家的噬菌体疗法多中心临床研究计划（Phagoburn计划），法国、比利时和荷兰的科学家也进行过感染大肠杆菌和绿脓杆菌的烧伤患者的噬菌体治疗临床试验。

从2015年6月EMA召开的噬菌体治疗应用研讨会上可以看到，EMA强烈鼓励药品开发商和监管当局要就监管框架如何支持和提供适当的灵活性来界定将要进行的噬菌体试验和研究进行持续对话，以帮助证明噬菌体疗法的安全性和有效性，并在临床实践中予以引入。会上也同样讨论了将噬菌体药物纳入到类似于疫苗的监管方式中。

由于监管路径相对清晰、开放和沟通机制的完善，在国外已有相当数量的噬菌体或噬菌体裂解酶（属酶类生物药，监管路径相对清晰）领域的活跃研发公司。

部分代表性公司的名称、主要管线及研发阶段、融资／合作信息总结于下表，其中也包括了文章开头提到的Locus Biosciences、iNtRon Biotechnology和Bioharmony Therapeutics三家公司：

由上表可见，国外噬菌体公司的治疗领域覆盖相对广泛，包括皮肤感染、胃肠道感染和系统性感染等多个感染领域。并且公司很多公司在融资、合作等领域非常活跃，持续受到投资方和大型药企的关注。

国内：监管路径不清晰，研发企业相对较少

相对而言，由于国内噬菌体药品监管法规尚未完善，目前尚无噬菌体疗法的临床试验在国内开展。

与之相对的，据公开信息，国内目前仅有菲吉乐科、大连汉信、上海高科等少数几家企业在进行人用噬菌体药物的开发，且除了菲吉乐科外基本无披露研发进展。这几家公司的基本情况列于下表中：

随着中国加入ICH，以及在监管方式逐渐向欧美国家接轨的趋势之下，预计在不久的将来，CDE会出台与国外监管方式类似但又符合国内情况的监管路径，期望届时国内人用噬菌体药物的研发会进入一个活跃的新阶段。

噬菌体有丰富的技术及应用发展方向

噬菌体鸡尾酒制剂

噬菌体具有严格的宿主特异性，这是噬菌体治疗的优点，但过窄的抗菌谱导致在使用前需要对细菌进行检验，并且可能会增加细菌耐噬菌体出现的频率，这在较大程度上限制了噬菌体的临床应用，在单种噬菌体制剂上体现得尤为明显。而将多种具有不同抗菌谱的噬菌体制成混合制剂（即鸡尾酒、Phage cocktail）可以很好地扩展产品的抗菌谱。

在格鲁吉亚的Eliava噬菌体治疗中心和波兰的Wroclaw市的噬菌体治疗中心，噬菌体鸡尾酒疗法已被应用了数十年。其中Eliava治疗中心的鸡尾酒制剂平均每8个月变换更新一次，以保证疗效的有效性。

与此同时，近年来也有许多基于鸡尾酒疗法的动物实验和临床试验被报道，大部分试验结果显示该种应用噬菌体的方式克服了单种噬菌体抗菌谱窄的劣势，并可降低细菌耐药出现的频率，具有较好的应用价值，是目前噬菌体治疗的主要发展方向之一。

与抗生素联合使用

噬菌体与抗生素具有完全不同的杀菌／抑菌机制。据大量文献报道，两者联合使用能产生协同效应，能恢复耐药菌对抗生素的敏感性，且能减少耐药菌产生的几率。

在多个动物实验上的结果显示，接受噬菌体／抗生素联合治疗的感染动物其存活率远优于单用抗生素的动物。这些发现提示与抗生素联合使用可能是更合适的噬菌体运用方式。

同样重要的是，比起单用噬菌体，这种使用方式比较不依赖在用药前对菌种进行鉴定。此外在临床试验方案的设计上，该种用药定位可能更易获得监管部门和医疗机构的认可。

基因编辑噬菌体

近年来，随着分子生物学、测序、基因编辑等技术以及各种组学技术的飞速发展，人们对噬菌体的认知不再局限于形态学观察和简单的生化特性鉴定，而是可以从遗传学水平上全面解析、编辑甚至合成噬菌体。

目前，已有多种技术如CRISPR－Cas、BRED和YAC可以实现噬菌体的编辑。对噬菌体的遗传学改造可以改变或扩展噬菌体的宿主谱，也可以赋予噬菌体多种特性，包括控制复制和裂解的速度以控制细菌内毒素的释放、增强噬菌体在生物循环系统中的存活能力等等，对噬菌体疗法来说是如虎添翼。

然而，受限于各国对转基因技术的态度不一，基因编辑噬菌体在某些国家地区的监管路径和医疗接受方面可能会遇到一些挑战，或至少需要一些额外的支持性数据。

同时，由于对基因编辑噬菌体逃逸到环境中可能产生的后果存在不确定性和顾虑，也意味着它们在使用上可能会受到更严格的监管。

应用噬菌体的活性物质，如裂解酶

在感染末期，噬菌体通过裂解酶裂解宿主菌，是噬菌体实现杀菌作用的关键环节。内溶素（endolysin）是目前研究和应用最多的一种噬菌体裂解酶，可特异性作用于细菌细胞壁。

与噬菌体相比，裂解酶具有不可增殖，易于定向给药、较小细菌抗性等差异点，同时作为生物大分子，其监管路径相比噬菌体更为明确。近年来，内溶素已被用于多种细菌感染的防治。随着对裂解酶结构和作用机制的深入研究以及修饰技术的进步，裂解酶也有望成为噬菌体一种极有价值的应用形式。