第四章 未来展望

目前多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性。因此，新型抗肿瘤药物研究势在必行。近年来，随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现，抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。

肿瘤研究的根本目的是降低死亡率及发病率，降低死亡率主要靠治疗。癌的化学治疗近年来有飞速发展，新抗癌药不断出现。紫杉醇、喜树碱衍生物及维甲类化合物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为90年代抗癌药物研究的重大发现。降低发病率主要靠预防，现在已经知道肿瘤是一种特殊的疾病，不仅治疗离不开药物，预防也离不开药物，而且是最有希望的手段之一。这是因为，由正常组织转变为癌一般都经过癌前阶段，而癌前疾病的治疗是癌的药物预防的理想靶点。

因此，抗肿瘤药物已不限于传统的细胞毒型药物，癌预防药物的研究与开发已成为有前景的新领域。近年来，随着分子生物学的进步及癌治疗研究的发展，已经证明，癌症是一种多基因疾病，由至少两种以上癌基因经多阶段变化所致。癌细胞生物学研究的进步为癌的预防提供了不少新靶点，开辟了新的领域。如癌细胞的分化诱导及分化治疗，抗癌侵袭及抗癌转移药研究，抑制癌新生血管生成、克服肿瘤耐药及耐药逆转剂研究，单克隆抗体及癌的导向治疗，细胞因子及免疫治疗，癌基因及基因治疗等。

针对机理，寻找新抗癌药

寻找抗肿瘤药物，自然离不开筛选，而抗肿瘤药物筛选是整个抗肿瘤药物研究过程中非常重要的一环，以往应用的筛选系统只适于随机筛选，比较理想的筛选体系应该是针对机理的筛选系统。以机理为基础的药物筛选包括新近发现的酶靶点，如端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶一N等，也包括常见的一些靶点，如 DNA拓扑异构酶。目前许多实验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设计与研究。细胞骨架微管蛋白是一种比较传统的靶点，干扰微管蛋白聚合或解聚的药物具有抗有丝分裂活性，紫杉醇的问世则重新引起了人们对微管靶点的重视。

科学的发展离不开技术的进步。细胞培养及方法的建立使得病毒学研究有了飞跃的发展；纸层析、纸电泳及凝胶电泳的建立使生物化学的分离研究进入一个新的阶段；放射性同位素示踪方法的出现使医学、生物学发生了革命性的变革；而限制性内切酶的发现、DNA、蛋白及序列分析技术的发展使分子生物学成为世人注目、令人向往的新领域。同样，动物移植性肿瘤的出现及广泛应用使抗癌药的寻找成为可能。而且，近年来还强调采用裸鼠人类肿瘤的异种移植。这样的筛选系统在寻找选择性作用于特定肿瘤尤其是实体瘤的药物方面会起到积极的推动作用。

近年来抗癌药物的发展突飞猛进，新药品种繁多，其中较有意义的药物不少，如干扰核酸合成的氟阿糖腺苷（fludarabine）、二氟脱氧胞苷（gemcitabine）；干扰多胺合成的氟甲鸟氨酸；干扰微管蛋白合成的异长春花碱（Navelbine）、紫杉醇（taxol）、紫杉特尔（taxotere）；DNA嵌入剂的蒽吡唑类（anthrapyrazole）；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的依林特肯（irinotecan）及拓扑特肯（topotecan）；新的铂类如草酸铂、四氯铂、增尼铂、思洛铂、乐铂等。有些药物已在Ⅱ期临床试用，证明有效；有些正在Ⅰ期临床试验。还有其他类型的药物如细胞分化诱导剂全反式维甲酸（ATRA）及六甲撑双乙酰胺（HMBA）和蛋白激酶C（PKC）抑制剂如苔藓虫素等正在发展中。

最近，有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞内的各种基本过程是调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒的稳定性、血管生成以及胞外基质的相互作用等。为了研制出具有特异性的药物，利用最新的肿瘤细胞生物学的新发现，研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点，如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂的寻找。

Apoptosis诱导剂

细胞凋亡（Apoptosis）是在基因调控下发生的细胞自杀行为。细胞在各种因素如 DNA损伤药物、生长因子撤出等作用下， bcl－2、P53、c－myc．P21、TRAIL等apoptosis调控基因的表达发生改变，同时引起一系列生化变化，如胞内Ca2＋水平升高，pH值下降，某些蛋白酶活性增高，最终发生apoptosis，已有越来越多的证据表明apoptosis 与肿瘤的发生、发展、治疗及预后密切相关。

多种抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，其效能与其诱导apoptosis 的能力密切相关。根据细胞凋亡的分子调控机制，运用基因治疗技术，选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，克服抗药性，这方面工作已取得了不少进展。此外，以细胞凋亡调控因子为新的治疗靶点的抗肿瘤研究也得到了许多有意义的结果。

信号传导阻滞剂

目前，研究肿瘤细胞信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正在成为极具吸引力的研究热点。一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止，另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制（如细胞自杀机制—细胞凋亡、apoptosis）而改变其恶性表型。

这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号传导系统的不同组分而达到。这与经典的细胞毒性抗癌药物相比，具有选择性强、毒副作用小、不受细胞产生抗药性的影响等优点，尤其对晚期肿瘤或转移癌可能具有独到的疗效，很有希望成为新一代抗癌药物．因此研究肿瘤细胞信号传导机制具有潜在的应用价值和意义。

血管生成抑制剂

从癌前病变到侵袭，癌发展阶段伴随着血管生成。目前已经阐明新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤药的发现提供了新的靶点，现已明确至少有12种血管生成促进剂和抑制剂，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成剂、angiogenin、aFGF、bFGF，这些因子在许多人、鼠肿瘤及正常组织中均有表达；同时，在肿瘤及正常组织中抗血管生成因子也有表达，这表明血管生成的调控有赖于正、负信号的相对平衡，这种平衡的失调便导致新的血管生成。

总之，抗肿瘤药物研究已提高到一个全新的水平。概念、理论思路、认识正在更新，技术方法也在不断进步。我们相信，抗肿瘤药物研究将伴随着分子生物学、分子肿瘤学的进步，针对某些新的靶点，不断研制出一些能降低癌的死亡率及发病率，且具有生物活性高、毒性低等特点的新药。

Cover Photo by National Cancer Institute on Unsplash

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       原文标题 : 2022年抗癌行业研究报告