2、BTK抑制剂

BTK，布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase）。

淋巴癌分为B细胞淋巴癌和T细胞淋巴癌。B细胞属于体液免疫细胞，在人体受到外界攻击时能分泌抗体，保护人体不受外界细菌等侵害。

BTK是B细胞受体（BCR）信号传导通路的重要组分（关键激酶，关键蛋白分子），B细胞受体信号传导通路在B细胞生长发育、增殖分化以及B细胞介导的适应性体液免疫应答过程中均发挥着至关重要的作用。

B细胞受体（BCR）信号通路的过度活化或异常，与多种B细胞肿瘤的发生发展密切相关，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。

BTK抑制剂是一类可与BTK共价结合的小分子化合物，通过与BTK结合并抑制其活性，特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势。

市场空间

根据头豹研究院数据，目前，中国淋巴瘤发病率约为6．3／10万人，每年新发病例约为9万人，发病率年增长率为5％－7％。自身免疫性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病的发病率均在0．1％－0．3％之间，预计到2024年，发病人数分别为612．0万、397．1万、676．3万人。

竞争态势

目前全球已上市BTK抑制剂有五款，强生的伊布替尼2013年11月获批，阿斯利康的阿卡替尼2017年1月获批，百济的泽布替尼（百悦泽的活性成分）2019年11月获批，小野制药的替拉鲁替尼2020年5月获批，诺诚健华的奥布替尼2020年12月获批。

除了已经上市的药物外，截至2021年9月30日，全球可能还有8种用于治疗肿瘤相关适应症的BTK抑制剂处于临床阶段，其中礼来的Pirtobrutinib／LOXO－305已到达临床III期。

2020年，已上市BTK抑制剂全球销售额约100亿美元，其中伊布替尼全球销售额为94．4亿美元，阿卡替尼（2020．3－2021．3）销售额为5．2亿美元，泽布替尼销售额为4170万美元，替拉鲁替尼（2020．5－2021．3）销售额为1600万美元，奥布替尼为0。（泽布替尼销售额暂时落后很多，跟领先者相比，难以望其项背）

预计2026年整体市场规模可能达200亿美元左右，2021－2026年复合增长率12％左右。（整体市场增长一般）

性能对比

伊布替尼属于第一代BTK抑制剂，阿卡替尼和泽布替尼属于第二代BTK抑制剂，奥布替尼和替拉鲁替尼属于最新一代的BTK抑制剂。

第一代BTK抑制剂对BTK选择性较差，存在脱靶效应，并导致许多不良反应；第二代BTK抑制剂提高了选择性，减轻了脱靶效应，但肿瘤细胞耐药突变和患者不耐受的情况仍未得到彻底的改善。

伊布替尼

伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂，2013年获FDA批准上市，2017年获NMPA批准上市。对于已获批的五个适应症：初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）、经治CLL、初治华氏巨球蛋白血症（WM）、经治WM、经治成人套细胞淋巴瘤（MCL），伊布替尼的短期疗效及长期疗效均良好。

多项经典研究显示，伊布替尼治疗初治CLL，30个月无进展生存期（PFS）率高达96％，7年无进展生存期（PFS）率高达83％。治疗经治CLL，1年无进展生存期（PFS）率高达94％。治疗初治WM，随访14．6个月时，总缓解率（ORR）高达100％。治疗经治WM，5年总生存期（OS）高达87％。治疗经治MCL，中位总生存期（OS）长达61．6个月。

泽布替尼

2020年6月，百济神州的泽布替尼胶囊获NMPA批准上市，用于治疗既往至少接受过一种疗法的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种疗法的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）／小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者两项适应症。

它的获批是基于一项在中国开展的单臂、关键性2期临床试验的结果，对CLL患者和SLL患者进行肿瘤缓解评估结果显示，泽布替尼治疗的总缓解率（ORR）为62．6％，包括3．3％的完全缓解（CR）及59．3％的部分缓解（PR），另外有22％的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解（PR）。

百济神州的泽布替尼，性能优于强生的伊布替尼

相较强生的伊布替尼，泽布替尼在部分适应症中展现出更优的头对头临床试验结果或跨试验比较结果。

2021年6月，在第26届欧洲血液学协会年会（EHA 2021）上，口头报告了百济神州BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）对比（强生）伊布替尼治疗复发或难治性（R／R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）／小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究的中期分析结果。分析结果显示，泽布替尼具有更高的客观缓解率（ORR），更高的无进展生存率（PFS）和较低的房颤／房扑发生率。

这项名为ALPINE研究，是一项在全球多个国家超过100家临床试验中心开展的随机3期头对头临床试验。共纳入652例R／R CLL／SLL患者，主要终点为经研究者评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续缓解时间、总生存期（OS）以及不良事件（AE）发生率。本次中期分析是按计划在已入组的415例患者接受了至少12个月的随访后进行的。

在中位随访时间15个月时，泽布替尼取得了明显更高的ORR（78．3％ vs 62．5％， P＝0．0006），在具有17p－不良预后因素（染色体17P缺失）的患者中，ORR优势则更为明显（83．3％ vs． 53．8％）。同时，泽布替尼显示出更好的12个月PFS（94．9％ vs 84％，p＝0．0007），即服用泽布替尼一年后有94．9％的患者未出现疾病进展，相对于伊布替尼来说把疾病进展风险降低了60％（HR＝0．4）。

在安全性方面，泽布替尼治疗的患者具有更低的房颤／房扑事件风险（2．5％ vs 10．1％，p＝0．0014），差异具有统计学意义。出血发生率（2．9％ vs 3．9％）、停药率（7．8％ vs 13．0％）和死亡率（3．9％ vs 5．8％）都是泽布替尼更低。虽然中性粒减少发生率（28．4％ vs 21．7％）是泽布替尼更高，然而3级及以上的感染率（12．7％ vs 17．9％）却低于伊布替尼。

百济神州的泽布替尼相比新一代BTK抑制剂，性能各有优劣

与阿斯利康的BTK抑制剂阿卡替尼对比，泽布替尼在某些适应症的跨临床试验结果的终点指标数据中展示了成为同类最优产品的潜力。

与诺诚健华的奥布替尼对比，泽布替尼展现了其在多类B细胞恶性肿瘤适应症中良好的疗效性和安全性优势。

奥布替尼

2020年12月，诺诚健华的orelabrutinib获得NMPA批准上市，用于治疗复发／难治性（R／R）CLL／SLL，以及MCL。

临床研究显示orelabrutinib具有更高的BTK选择性和将近100％的BTK占有率。2020 ASH大会上，诺诚健华公布了orelabrutinib在80例R／R CLL／SLL中国患者中开展的II期临床研究结果，经过至少12个周期治疗后，患者的总缓解率（ORR）达91．3％，其中有10％达到完全缓解（CR）。经评估的12个月疾病控制率（DOR）达77．1％，12个月无进展生存率达81．1％，总生存率达86．3％。与其他BTK抑制剂相比，在相同的治疗周期内，奥布替尼显示出明显更高的完全缓解（CR）。

替拉鲁替尼

2020年5月，小野制药的BTK抑制剂tirabrutinib hydrochloride（Velexbru）在日本获批，用于复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。它是全球首款获批治疗复发或难治性PCNSL患者的BTK抑制剂。

研究结果表明，根据IRC的评估，在空腹服用每日一次480 mg Velexbru治疗的17例患者中，患者的总缓解率（ORR）达到52．9％。

5－10年后，泽布替尼能在全球占多大市场份额？产品毛利率多高？

百济神州的泽布替尼，品质不错，但跟竞品不分伯仲，没有明显差异。在一个整体增长一般的市场中，泽布替尼想占据大量的市场份额，不容易。大家比拼的可能主要是渠道能力。

3、PARP抑制剂

PARP是一种DNA修复酶。最初开发PARP抑制剂是为了削弱癌细胞修复DNA损伤的能力，以增强放疗和化疗等的疗效。后来研究发现携带BRCA（breast cancer susceptibility gene，肿瘤抑制基因）突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性高，PARP抑制剂可以选择性杀伤由BRCA基因缺陷导致的肿瘤细胞，而不影响 BRCA基因功能正常细胞的存活，从而推进了PARP抑制剂针对DNA修复缺陷型癌症疗法在临床上的应用。

百汇泽于2021年5月获得NMPA附条件批准上市，用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌（OC）、输卵管癌（FTC）或原发性腹膜癌（PPC）患者。这些适应症于2021年12月3日被纳入最新国家医保目录，2022年1月1日生效。

市场空间

根据观研天下数据，全球PARP抑制剂市场规模2020年为24亿美元，2030年有望增至167亿美元，年复合增速21％；中国的PARP抑制剂市场规模有望由2020年的14亿元人民币扩大至2025年的147亿元人民币，年复合增长率为60％。

竞争态势

美国目前已经上市的PARP抑制剂有阿斯利康的奥拉帕利、克洛维斯肿瘤（ClovisOncology）的鲁卡帕利、GSK（葛兰素史克）的尼拉帕利以及辉瑞的他拉唑帕利。

中国目前已经上市的PARP抑制剂有阿斯利康的奥拉帕利、GSK（葛兰素史克）／再鼎的尼拉帕利、恒瑞医药的氟唑帕利、百济神州的帕米帕利（百汇泽的有效成分）。

2019年奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利全球销售额约为13．57亿美元，美国销售额约为6．74亿美元。

截至2021年9月30日，美国和中国市场都有4种PARP抑制剂药物获批，中国市场获批的包括阿斯利康的利普卓、再鼎医药的则乐、恒瑞医药的艾瑞颐、百济神州的百汇泽。

截至2021年9月30日，全球范围内除百济神州的产品外共有14种用于治疗肿瘤相关适应症的PARP抑制剂处于临床阶段，其中处于III期临床试验的有2种产品，包括艾伯维的veliparib和英派药业的IMP4297。

性能对比

百济神州的帕米帕利

NMPA附条件批准百汇泽用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者是基于一项临床试验的关键性2期部分临床结果。共有113例既往接受过至少两项标准化疗、伴有gBRCA突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者，

其中101例疗效可评估患者，包括82例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者和19例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者，经独立审查委员会（IRC）评估，PSOC患者中的中位随访时间为17个月，客观缓解率（ORR）为68．3％，中位缓解持续时间（DoR）为13．8个月；PROC 患者中的中位随访时间为11．6个月，客观缓解率（ORR）为 31．6％，中位缓解持续时间（DoR）为 11．1个月。（只延续了1年左右的生命？）

恒瑞医药的氟唑帕利

首个国产PARP抑制剂为恒瑞医药氟唑帕利胶囊，2020年12月获批上市，用于治疗BRCA1／2突变的复发卵巢癌（包括输卵管癌、原发性腹膜癌）的治疗。

2021年2月，中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授担任主要研究者，全国26家研究机构共同参与的“氟唑帕利单药治疗BRCA1／2突变的复发性卵巢癌：一项单臂、多中心II期临床研究”于国际著名医学期刊《临床癌症研究》（Clin Cancer Res）在线全文发表。

此次研究共纳入113例美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1的伴有BRCA1／2 致病性及疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者，既往均接受过2～4次含铂方案治疗。患者接受氟唑帕利150 mg bid连续给药，28天为一个给药周期，用药直至疾病进展、毒性无法耐受或撤知情。研究主要终点为IRC评估的ORR，次要研究终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）等。结果显示，截至2020年3月21日，该研究由IRC评估的客观缓解率（ORR）高达69．9％，中位缓解持续时间（DoR）长达10．2个月，中位无进展生存期（PFS）长达12．0个月。

恒瑞医药的氟唑帕利与百济神州帕米帕利的性能似乎不相上下。

从产品的角度，对百济神州既不能过度悲观，也不能过度乐观。

（三）企业赚钱吗

百济还不盈利，所以我们暂不做财务分析。

有人质疑百济的高昂研发支出，可能不太合理。

在研发支出上，百济一年80多亿人民币的研发费用在中国的药企中鹤立鸡群，但和跨国药企动辄几十亿美元的研发费用相比，不算突出。

百济寻求一流的资源，要做就做最好的，做BTK直接请来了伊布替尼的开发者；铺临床找来了昆泰的临床高管，早期的百济基本能见到这个星球上最优秀团队的肿瘤届人才。

一项和全球第一个上市的BTK抑制剂伊布替尼的头对头试验中，单是买对照药物这一项，百济就花费了超过1亿美金。