三、李兰娟院士：新冠肺炎重症患者细胞因子风暴及救治的经验

新冠肺炎重症患者，尤其是危重症患者的病死率非常重要。现在全球报道已经有45000多人死亡，这是一个严峻的问题。为了解决这个问题，刚才钟院士已经讲了，我们1月18日一起到武汉以后，又在2月1日带领团队去武汉治疗危重症患者。团队刚刚31日回来，现在还在隔离之中。

通过这两个月的临床观测，我们发现新冠患者变为重病患者有一个时间窗口。一般一周之后病人病情会突然加重，出现呼吸困难、呼吸频率加快（大于每分钟30次）、氧饱和度下降，氧合指数下降。严重者可快速进展为危重型，最后导致病人死亡。为什么一星期之后，7－14天这个时间段出现了突然的变化？细胞因子风暴是一个非常重要的、关键的发病机制。因为细胞因子风暴导致多器官功能衰减。

回顾一下当年的SARS、H5N1、MERS－CoV、H7N9的重症患者，也有很多的报告。SARS患者的IL－2、IL－10、IL－12、TNFα和IL－6都是显著地增高。H5N1也有大量的细胞因子显著增加。H7N9的时候也存在着细胞因子风暴。所以新冠病毒到底是否存在细胞因子风暴？这方面我们做了一些研究，在一些重症患者和危重症的患者进行了检测，结果也发现大量细胞因子都是增高的。

我们发现病人早中期的时候，细胞因子风暴就已经明显增高，发病一周之后，第二周细胞因子显著增高。这段时间如果能够把细胞因子风暴抑制掉，病人也许不会发展成为危重症。

图片来自会议视频直播截图

这是我们认为细胞因子风暴总体的发病过程。新冠病毒和人体的ACE2受体结合以后，侵入到人体，会使我们的T细胞过度活化，产生IL－6、GM－CSF等大量的细胞因子。它也可以与单核细胞之间形成正反馈机制，进一步产生大量IL－6及其他细胞因子，进而形成细胞因子风暴。

细胞因子风暴形成以后，本身是为了与病毒作斗争，但由于过度的大量炎症反应。它可以损伤正常的肺组织，破坏肺换气功能，导致低氧血症和ARDS呼吸窘迫综合症。也可以通过全身的炎症反应来导致多器官功能衰竭。所以，细胞因子风暴的产生以及背后，是我们重症患者、危重症最重要的发病机制之一。

细胞因子风暴大家都有不少的研究，2005年就有专家提出了实施针对细胞因子风暴的治疗策略。包括针对IL－1、IL－6、IL－8的重组受体激动剂、拮抗剂、二聚体等；抗TNFα单抗或可溶性受体激动剂以及抗TNFα合成药物。不过，当时还没有临床研究的结果。

这次新冠病毒来临以后，我们采取了许多新的方法。刚才钟院士已经介绍过的托珠单抗作为免疫治疗的一方面，能够不断地有效阻断IL－6诱发的细胞因子风暴。现在，托珠单抗的治疗，多中心的临床研究还正在进行当中。

第二，免疫治疗－C5a单抗也是其中一种。大家知道，C5a是介导高致病性病毒感染导致的肺部损伤的细胞因子之类的物质。我们提供它的单抗来抵御它，也许能够阻断细胞因子风暴。C5a根据治疗的靶向来研发，C5a的单抗目前也正在开展多中心的临床研究，还没有完全出来。

以往细胞因子风暴常见的抑制手段还是要酌情使用一些激素，能够起到一定的抑制作用。大家也有丰富的经验，激素不能过量、过长时间的应用。尤其是，激素也会阻止抑制免疫作用，延缓新冠病毒的清除。

中药有一个血必净，包含有多种中药的成分。我们也可以通过红花、赤芍、川芎、丹参和当归等来抑制全身炎症反应的综合症。这一疗法也进入了第七版诊疗指南。

所有的药物都有一定作用，但是都不能彻底清除细胞因子。我们过去曾经有个人工肝的血液净化系统，早在1986年就研究了。人工肝在肝功能衰减的时候能够有效地清除胆红素和内毒素等有毒物质，也能够清除细胞因子。它在肝功能衰减的时候可以起到非常好的效果，大大提高治愈好转率。这个技术在全国31个省市几百家医院已经推广，叫做肝功能衰减清除炎症介质。

图片来自会议视频直播截图

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这是人工肝的基本原理和人工肝机器。人工肝把血细胞和血浆分离以后，血浆可以通过活性炭吸附，再通过滤过机。通过这样一套系统来清除患者血液当中的各种炎症介质，起到一个立竿见影的效果。

对于细胞因子风暴来讲，人工肝治疗新冠病毒十分有效。我们曾经在H7N9细胞因子风暴应用人工肝，也是非常有效的。

这一次我们在武汉和浙江的新冠肺炎重症、危重症细胞因子患者当中进行了应用，人工肝能够快速地清除炎症介质。病人甚至治疗到一半的时候，呼吸困难就会改善，休克治疗过程中升压药就可以减量，自觉乏力等明显好转。治疗当中，炎症的介质能够明显地下降，包括IL－6均值等会下降90％左右。

几次人工肝治疗后，肺部影像炎症明显得到改善。尤其我们在武汉人民医院治疗当中发现，早中期应用人工肝，存活率达到100％，能够抑制细胞因子风暴以后把病人救过来。

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这个56岁的男性是一个新冠肺炎重型患者。他的细胞因子很高，IL－6达到155．5pg／ml，是正常的15倍。发病第9天就持续高热不退，胸闷气促，呼吸每分钟30次，氧饱和度小于93％，IL－6增长了15倍。我们给他进行了3次人工肝治疗。病人的氧合情况明显改善，IL－6及CRP明显地降下来，肺部的炎症也得到了改善。住院24天以后就完全好转出院。他本身是个医务人员，也避免了发生更严重的不良后果。

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这是一个59岁的危重型病人，起病第7天病情出现断崖式进展，突然一下子呼吸频率高达每分钟42次，心率突然变慢，每分钟只有35次。在无创呼吸机给100％的纯氧吸入的条件下，氧饱和度下降至40％。血压测不出，IL－6大于正常的3倍。

在这种紧急的情况下，一方面，我们用呼吸机给它辅助呼吸；另一方面，几次人工肝治疗以后，他的休克慢慢就得到了纠正。他的细胞因子在下降，血压稳定了，氧饱和度也上去了。

这个病人经过第二次人工肝以后，氧饱和度回升到56，5天以后拔除气管。3次人工肝治疗后，病人的病情基本上都得到了稳定，肺部炎症也有改善。病人现在还在住院，他知道这是非常危险的情况下把他拉回来。

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这是一个56岁的女性，也是一个非常重的危重型病人。早期没有做人工肝，我们判定她已经进入了中晚期，已经超过了15天。第16天实施人工肝治疗，包括呼吸困难等病情还是有改善。但是由于人工肝介入的时间晚了一点，所以出现鲍曼不动杆菌急性败血症感染，突然呼吸困难、昏迷、瞳孔散大，对光反应已经测不出来。

这么重的情况下，我们立即给她进行几次人工肝治疗，又给她维持肠道微生态的调节，以及干细胞治疗。这个病人经过三次人工肝的治疗，10天以后神志慢慢清醒，逐渐停用呼吸机。病人现在还在住院。这次我们回来的时候还在手机里跟我们掉眼泪，很感动，她有了第二次生命。

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前面都是一些案例，人工肝血液净化在细胞因子风暴早期的时候应用是非常有效的。主要适应症在于细胞因子浓度大于正常上限5倍，或者每天上升1倍以上，胸部X线每天进展10％以上的病人，我们认为就应该用血液净化人工肝的治疗。它可以将病人向危重症发展的几率降低16％。

现在我们出台了一个国家的专家共识，也写入了国家的诊疗方案。

总体来讲，我们觉得细胞因子风暴是新冠肺炎重症化的一个关键因素。单克隆抗体、C5a抗体等方法在开展临床研究，以及干细胞等临床研究，也是快速有效的方法。

人工肝血液净化可以清除炎症介质，阻断细胞因子风暴，阻遏重症患者向危重症进展，显著地提高重症、危重症救治的成功率。